《自然·代谢》：肠癌转移，葡萄糖也参与了！MD安德森癌症中心团队发现，葡萄糖+果糖共同驱动结直肠癌转移

研究者设计了三种糖分条件的培养基，仅20mM葡萄糖、10mM葡萄糖+10mM果糖、仅20mM果糖。用这三种培养基培养13个不同突变的CRC细胞系。与仅葡萄糖相比，葡萄糖+果糖没有显著改变细胞的生长，仅果糖则会让细胞生长不了，不过后者在正常生理条件下不会出现，所以后续实验没有考虑。

虽然不改变生长，但研究者发现，葡萄糖+果糖的组合对癌细胞迁移可谓大大的有利。

在13个细胞系中，HCT116、DLD1、RKO、HCT8这4个细胞系具有一定的迁移能力，研究者发现，它们在葡萄糖+果糖的培养下，会表现出比仅葡萄糖条件更强的迁移性。

研究者将HCT116原位注射进小鼠体内，25%葡萄糖+果糖水喂养5周会显著增加CRC灶的数量，不影响原发瘤大小。

研究者对4个迁移细胞系进行了代谢分析，发现山梨糖醇是唯一在所有细胞系中都一致升高的代谢物，增幅可达3-11倍。这些山梨糖醇，来自山梨糖醇脱氢酶（SORD）的逆反应，在多元醇通路中逆向将果糖代谢为山梨糖醇，这一过程伴随NADH消耗和NAD+生成，氧化还原状态改变。

进一步分析发现，这一路径生成的NAD+为癌细胞的有氧糖酵解解除限速，激活甲羟戊酸途径促进迁移。给小鼠口服甲羟戊酸途径关键限速酶HMGCR抑制剂辛伐他汀，可显著减少葡萄糖+果糖喂养小鼠的肝转移。

与这一机制发现相符的是，研究者分析了CRC患者组织样本，发现CRC组织中的SORD水平显著高于临近上皮，且与转移和高级别肿瘤有关。RNA测序结果提示，样上皮亚型中SORD表达最高，与多种干细胞标志物共表达，提示SORD可能具有干细胞样功能。

不过，本研究中并未彻底厘清SORD与甲羟戊酸途径之间的机制和甲羟戊酸途径如何促进转移，有待后续研究探索。

他汀作为物的潜力已有研究，对CRC患者生存的影响则未能达成一致。研究者认为，鉴于不同患者之间SORD表达和膳食糖摄入的差异，可以考虑SORD高表达和高糖摄入患者群使用他汀的获益。