教科书要改写了？！《细胞》发现：大结构域是“通关密码”，20% 蛋白质边合成边运输

来源：100医药网 2025-09-29 14:34

加州理工学院的科学家们揭示了关于线粒体蛋白质如何从细胞质（细胞核周围的液体）中的核糖体递送到线粒体的新细节。令人惊讶的是，这个过程很大程度上是由蛋白质折叠的技术细节所决定的。

线粒体作为细胞的 能量工厂 ，通过制造三磷酸腺苷（ATP）为绝大多数细胞功能供能。这个古老的细胞器起源于十亿多年前原始古菌与细菌的共生关系，随着进化，它将大部分基因转移到宿主细胞核中，如今 99% 的线粒体蛋白质都需在细胞质的核糖体上合成后，再精准递送到线粒体内部。

长期以来，主流观点认为这些蛋白质要等翻译完全结束后才会被导入线粒体，但加州理工学院 Shu-ou Shan 团队在《细胞》杂志发表的最新研究颠覆了这一认知：人类细胞中近 20% 的线粒体蛋白质，会在翻译过程中就 边合成边导入 ，而这一过程的核心，竟由蛋白质折叠的生物物理特性决定。

为精准捕捉这一动态过程，研究团队开发了选择性核糖体图谱（SeRP）技术。他们将线粒体外膜转运酶复合物（TOM 复合物，线粒体蛋白质导入的 门户 ）中的 TOM22 亚基标记，通过纯化与 TOM 复合物结合的核糖体 - 新生肽链复合物（RNCs），直接鉴定出正在进行共翻译导入的蛋白质。结果显示，在 746 种明确检测到的线粒体蛋白质中，137 种（18.4%）会通过这种 边合成边导入 的方式进入线粒体，这些蛋白质被称为 共翻译 TOM 底物 。更关键的是，这些蛋白质几乎都携带 N 端线粒体靶向序列（MTS，又称前导序列） 一种引导蛋白质向线粒体移动的 地址标签 ，且它们大多最终定位到线粒体基质（占基质蛋白质组的 25.5%）或内膜（部分为基质定位的复合物亚基），极少涉及外膜蛋白质。

那么，为什么这些蛋白质需要 加急 在翻译时导入？

研究发现，它们有着鲜明的共同特征：分子量大（均超过 350 个氨基酸）、拓扑结构复杂。通过计算绝对接触序（ACO，衡量蛋白质折叠复杂度的指标），团队发现共翻译导入的蛋白质 ACO 值显著更高，这意味着它们的氨基酸残基在序列上相距更远，却需要相互结合才能形成正确三维结构，折叠难度远大于简单蛋白质。比如 NADH 脱氢酶铁硫蛋白 2（NDUFS2）、热休克蛋白 TRAP1 等。

在体外实验中，它们的共翻译导入效率比翻译后导入高出显著水平；而像 OMP25 这类小分子量、结构简单的蛋白质，两种导入方式效率无差异。 如果让这些大而复杂的蛋白质在细胞质中完成翻译，很容易形成不可逆的错误折叠结构，不仅自己无法导入，还会堵塞线粒体的导入通道， Shu-ou Shan 解释道。

更令人意外的是，仅凭 MTS 这个 地址标签 ，并不能启动共翻译导入。研究团队观察到一个反直觉的现象：MTS 通常在蛋白质翻译早期（前 100 个氨基酸内）就会从核糖体中暴露，但共翻译导入却要等到蛋白质合成到 200-800 个氨基酸时才启动，平均在 350 个氨基酸左右 此时一个较大的球状结构域已完全从核糖体中 露出 。比如泛醌生物合成 O - 甲基转移酶（COQ3），其导入起始于 281 个氨基酸合成时；若在 MTS 后插入一段 44 个氨基酸的重复序列，导入会延迟约 50 个氨基酸，且启动时暴露的蛋白质序列与野生型完全一致。通过对比结构相似但 N 端无序序列长度不同的同源蛋白（如 COQ8A 和 COQ8B），团队进一步确认：共翻译导入的启动，不取决于翻译时间或肽链长度，而是等待一个 第二信号 第一个大球状结构域的出现。

为验证这个大结构域的 开关 作用，团队做了两个关键实验。一是重构丙酮酸脱氢酶复合物中的二氢脂酰赖氨酸乙酰转移酶（DLAT）：野生型 DLAT 的 N 端是三个小结构域（I-III），C 端是一个 220 个氨基酸的大结构域 IV，其共翻译导入要等到 600 个氨基酸合成（大结构域 IV 完全暴露）才启动；而将大结构域 IV 移到 N 端后，导入启动时间提前了 150 个氨基酸。

二是 移植实验 ：将 DLAT 结构域 IV、琥珀酸半醛脱氢酶（ALDH5A1）结构域 I 等大球状结构域，插入到原本通过翻译后导入的苹果酸脱氢酶 2（MDH2）中，结果原本 慢导入 的 MDH2，竟开始以共翻译方式进入线粒体；而插入两个小结构域（DLAT 结构域 II+III）则无此效果。这表明，大球状结构域是可转移的 通关密码 ，能解除 MTS 早期的导入抑制。

为什么 MTS 早期会被 抑制 ？

研究发现，翻译早期的新生肽链会与其他核糖体通过新生肽相互作用（称为 co-co 相互作用），这种相互作用与蛋白质进入 TOM/TIM23 复合物（需未折叠状态）完全兼容 直到大结构域出现，co-co 相互作用才会消失，MTS 的 地址标签 才得以暴露并结合 TOM 复合物。此外，团队还排除了新生多肽相关复合物（NAC）的作用：NAC 是核糖体结合的早期因子，曾被认为参与线粒体蛋白质靶向，但降低或清除细胞中的新生多肽相关复合物后，共翻译导入的效率和时机均无变化，证明其并非必需。

这就像把登机牌锁在行李箱里，MTS 是登机牌，但要拿到它，需要大结构域这个 密码 来打开箱子， 论文第一作者 Zikun Zhu 形象比喻。这一发现揭示了细胞的精妙调控策略：通过 早期抑制 MTS+大结构域触发导入 的多层机制，既避免简单蛋白质占用共翻译通道，又确保复杂蛋白质能及时导入、不堵塞通路。

未来，深入解析这一过程的分子细节，或许能为线粒体功能异常相关疾病（如线粒体肌病、神经退行性疾病）提供新的治疗思路 比如通过调控蛋白质导入时机，修复线粒体蛋白质稳态。（100yiyao.com）

参考文献：

Zikun Zhu et al, , Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.07.021.

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