《自然·医学》：肥胖突变反倒保护心血管？迄今最大规模研究发现，MC4R缺失虽导致肥胖，但有利于血脂，并降低心血管疾病风险

MC4R的功能丧失（LoF）突变是目前为止最常见的肥胖遗传因素，因此研究者在肥胖患者中开展了研究，试图探索MC4R在人类脂质代谢中的具体作用。

研究者首先调取了肥胖遗传学研究（GOOS）队列的数据，这项队列的参与者为严重早发性肥胖儿童。研究者对其中7719名参与者进行了测序，并整理了MC4R突变的情况。

所有参与者中，316名（4.1%）携带致病性MC4R变异，具有多种不同变体，某些变体在特定族群中更常见，提示可能存在创始人效应。

对这316名携带者的家庭研究，确定了另外461名存在MC4R缺乏的案例，构成了目前规模最大的MC4R缺乏者队列。

MC4R的基因剂量效应显著，携带双等位基因突变的参与者BMI显著高于单等位基因或杂合突变者。此外突变的表型外显率差异很大，意味着存在其他的调控因子。

研究者将GOOS队列发现的具有致病性MC4R突变的144名成年人与英国生物库中336728名非携带者进行了匹配对比，发现携带者表现出了更低的血压、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，具有明显的 健康肥胖 特征。

研究者进一步在英国生物库中识别出携带MC4RLoF变体的参与者，发现他们相较匹配的非携带者血压血脂指标都更好，且MC4RLoF突变与心血管疾病风险无显著相关性。

相对的，肥胖多基因风险评分高与心血管疾病风险显著升高22%-38%、风险升高17.5%有关。

也就是说，这些人虽然因为MC4R缺乏肥胖，但却并未因此增加与肥胖水平匹配的心血管疾病风险。

为什么会这样呢？

研究者招募了11名MC4R缺乏者和15名匹配的非携带者开展了一项小规模的临床试验，在参与者禁食过夜后摄入高脂饮食（674kcal，含60%脂肪），每30分钟采样一次、持续6小时，监测参与者的餐后血脂和代谢变化。

监测结果显示，MC4R缺乏者的餐后甘油三酯反应显著减弱，峰值相较对照组降低了约50%；脂蛋白清除更快，乳糜微粒峰值出现更早（160 vs 296分钟）；脂肪酸氧化产物减少，代谢改变。

也就是说MC4R缺乏者表现出了更好的脂质代谢表型，这或许能够解释他们较低的。

由此可见，MC4R深度介导体重变化与脂质代谢，对其背后机制的进一步研究，或许有助于我们发现新的血脂异常治疗靶点。