为什么说“母乳喂养能降低乳腺癌风险”？Nature：生育+哺乳让 CD8⁺T 细胞驻留乳房数十年，三阴性乳腺癌风险大降

为什么说“母乳喂养能降低乳腺癌风险”？Nature：生育+哺乳让 CD8⁺T 细胞驻留乳房数十年，三阴性乳腺癌风险大降

来源：100医药网 2025-10-30 08:55

由彼得·麦克卡勒姆癌症中心的Sherene Loi教授领导的研究团队揭示了生育和母乳喂养如何降低女性长期患乳腺癌的风险。

由彼得・麦克卡勒姆癌症中心 Sherene Loi 教授与墨尔本大学 Laura K. Mackay 教授联合领导的研究团队，在《自然》杂志发表重磅研究，终于揭开了 生育+母乳喂养降低乳腺癌风险 的深层机制：这两种行为会让乳腺组织长期驻留一种特殊的免疫细胞 CD8⁺组织驻留记忆 T 细胞（TRM 样细胞），它们像 永久守卫 一样在乳房中停留数十年，随时清除癌变细胞，尤其对凶险的三阴性乳腺癌（TNBC）防护效果显著。这一发现不仅为生育的抗癌作用提供了首个免疫层面的生物学解释，更给乳腺癌预防和治疗开辟了新方向。

过去我们知道生育能降低乳腺癌风险，但以为是激素重塑乳腺细胞分化，现在才发现，免疫系统的长期改变才是关键。 Loi 教授解释道。

研究团队首先分析了 70 名健康女性的正常乳腺组织（含 3.5 万多个 CD8⁺T 细胞），发现有过完整生育史的女性，乳腺中 CD8⁺T 细胞比例比未生育女性高 45%，其中表达 CD69、CD103 等 组织驻留 标志物的TRM 样细胞更是显著富集。

更惊人的是，这些细胞能稳定存在 30 年以上，即使是 30 年前生育的女性，乳腺中仍能检测到大量CD69+CD103+CD8+细胞，远超过同期存在的其他 T 细胞亚型，证明这种免疫记忆极具持久性。通过 RNA 测序，团队还发现这些细胞携带独特的 经产乳腺 TRM 特征 （PB-TRM），比如高表达 ITGAE、CXCR6 等基因，这些基因能帮助细胞牢牢 扎根 在乳腺上皮周围，随时监控异常细胞。

但并非只要怀孕就能触发这种保护 小鼠实验揭示了关键前提：必须完成 怀孕-哺乳-乳房退化 的完整周期。

研究人员给小鼠设计了三种情况：正常哺乳 21 天再断奶，让乳房自然退化 28 天（d28-inv）；刚生完就强制断奶，仅短暂哺乳（d10-FW）；以及未生育的 virgin 小鼠。结果显示，只有完整周期组的小鼠乳腺脂肪垫（MFP）中，CD44hiCD8+T 细胞数量显著增加，其中CD69+CD103+TRM 样细胞也明显增多，同时乳腺中促进 TRM 发育的 Tgf 2、Cxcl16 等因子也随之升高。

而强制提前断奶的小鼠，乳腺中 CD8⁺T 细胞几乎没变化，反而巨噬细胞增多，完全没有抗癌保护作用。当给这些小鼠接种 TNBC 细胞（AT3-OVA 或 D2A1）时，完整周期组的肿瘤生长速度比 virgin 小鼠慢 40% 以上，肿瘤内 CD8⁺T 细胞（包括识别肿瘤抗原的 OVA 特异性 T 细胞）浸润量也翻倍；但如果用抗体清除 CD8 ⁺T 、CD8 ⁺T 细胞，这种保护作用会彻底消失，证明 CD8 ⁺T 、CD8 ⁺T 细胞是 抗癌主力 。

人类患者数据进一步验证了这一机制。在包含 934 名早期乳腺癌患者的马来西亚 MyBrCa 队列中，经产且母乳喂养过的女性，其 TNBC 肿瘤的免疫浸润评分（ESTIMATE）显著高于未生育或未母乳喂养的患者，其中 CD8⁺T 细胞密度更高，且之前发现的 PB-TRM 特征基因 在这些肿瘤中也高度富集。而在澳大利亚的 BRCA 突变携带者队列中（这类女性是 TNBC 高风险人群），经产且母乳喂养的患者，确诊乳腺癌后的总体生存期比未母乳喂养的患者延长近 60%（风险比 HR=0.39，95% CI：0.19-0.79），数字病理分析显示，母乳喂养时间越长，肿瘤中的淋巴细胞浸润量越多。

这不是 一刀切 的保护 必须完成完整的哺乳周期，乳房才能招募并留住足够的 CD8⁺ 守卫细胞 。 Loi 教授强调。过去人们认为生育的抗癌作用主要来自激素对乳腺细胞的 分化重塑 ，但这项研究证明，免疫系统的长期 记忆 才是更关键的因素。对于高风险女性（如 BRCA 突变携带者），这一发现带来了新希望：未来或许可以通过模拟 生育 - 哺乳 诱导的免疫机制（比如调控 PB-TRM 特征基因），开发出不需要怀孕就能激活乳腺抗癌免疫的预防策略。而对于已确诊的乳腺癌患者，了解这种免疫背景也能帮助医生更精准地选择免疫治疗方案，比如经产且母乳喂养过的 TNBC 患者，可能从 PD-1/PD-L1 抑制剂等免疫疗法中获益更多。

在澳大利亚，每天约有 58 人确诊乳腺癌，其中 TNBC 因缺乏靶点、预后差，一直是治疗难题。这项研究不仅解释了 为什么妈妈更不容易得乳腺癌 ，更给乳腺癌的 精准预防 和 精准治疗 提供了全新的免疫靶点，让对抗这种女性高发癌症有了更具体的方向。（100yiyao.com）

参考文献：

Balaji Virassamy et al, , Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09713-5.

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