抗血栓药成市场看点 新药百花齐放

　　进入2010年后，随着全球非肽类的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）主要品种专利的到期，抗高血压药物市场的强势增长将趋于放缓。在作用于心脑血管和血液系统的药物中，抗血栓药物将成为市场上的新看点。抗血栓药物主要由抗血小板聚集、抗凝系统、激活纤溶酶溶栓类药物等构成。抗血小板药物兼具治疗预防作用，是抗血栓药物中主要品类。据IMS Health 数据显示，2008年全球抗血栓药物市场销售额为180亿美元，同比增长16%，而2009年增长率仅为7.95%，达195亿美元，全球七大药品市场抗血栓药增长率为7.13%。预计，真正能够驱动全球市场增长的新药优势将在2012-2015年显示出来。
　　2010年，抗血栓药物中，最有前景的药物是利伐沙班和达比加群酯，这两种新型口服抗凝药物被医学界誉为抗凝血治疗和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，将成为心血管类药物发展史上新的里程碑。随着这两种药物的成功上市，将使抗凝药物在临床中的应用更加广泛，这一大类的销售总额将获得新的突破。
 
　　利伐沙班进入中国
　　利伐沙班（Rivaroxaban）是全球第一个口服的直接Xa因子抑制剂，由拜耳/强生公司研制开发。2008年10月，在加拿大和欧盟获得批准上市，商品名为Xarelto。2009年3月，美国FDA顾问委员会同意了利伐沙班抗血栓临床数据具有良好效益-风险比。目前，利伐沙班已经在加拿大、欧盟、南美、中国、澳大利亚等多个国家和地区获得注册批准，2009年下半年已在中国举行了上市会，商品名为拜瑞妥。
　　作为新的口服抗凝药物，利伐沙班是一个具有高度选择性和市场竞争性直接抑制呈游离状态的Xa因子的药物，而且还可抑制结合状态的Xa因子以及凝血酶原活性，对血小板聚集没有直接作用。其具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。其治疗窗宽且无需常规凝血功能监测的优势成为急切的临床需求，对于医生来说，也意味着可以简化术后的抗凝治疗。
　　临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的形成。也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合征复发的风险等。
　　一般骨科大手术后，静脉血栓栓塞症（VTE）发生率较高，是患者围手术期死亡的主要原因之一，也是医院内非预期死亡的重要原因。对骨科大手术VTE的预防，可降低静脉血栓风险，减轻患者痛苦，降低医疗费用。而且，拜耳公司对于利伐沙班药物在2011年获准用于伴有心房颤动的患者以预防中风寄予无限希望。目前，我国对VTE预治观念相对不足，防治手段存在局限性。2009年6月《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》强调了常规VTE预防。
　　美国FDA基于对肝脏损害的用药风险问题的担心，并未发放抗血栓利伐沙班销售许可证。从药物经济学来说，一旦获得美国FDA的上市许可，利伐沙班将有望成为继氯吡格雷之后心血管领域新的“重磅炸弹”品种。

　　达比加群酯成抗凝新贵
　　达比加群酯（Dabigatran）是德国勃林格殷格翰公司开发的具有多种特点的新型抗凝血药物。2008年4月，首先在德国和英国上市，商品名为Pradaxa。这是继华法林之后50年来首个上市的抗凝血口服新药，是抗凝血治疗市场和潜在致死性血栓预防领域的又一个里程碑。
　　此药是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是用于口服的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群酯。药物结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。
　　所谓的凝血酶是细胞外胰岛素样丝氨酸蛋白酶，在凝血过程中具有重要作用，一方面，其能使纤维蛋白原裂解成为纤维蛋白，后者参与构成不溶性血栓基质；另一方面，其能诱导血小板活化和聚集，进而引发一系列次级凝血级联反应。达比加群酯为前药物，在体内转化为有活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。
　　此药具有多种特点的新型抗血栓药物，具有口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点。体外、体内试验和临床各项研究均提示本品具有良好的疗效及药动学特性，临床应用前景乐观，对预防深静脉血栓和肺动脉栓塞有较好的作用。其成功上市是抗凝血药物研究领域的一项重大突破。

　　替卡格雷市场充满悬念
　　氯吡格雷（Plavix）2009年全球市场销售额已达到百亿美元（见图2），不能不让人们刮目相看，因此格雷类药物也成为近两年备受业界瞩目的品种。

　　去年，欧洲心脏病协会年会（ESC）首次公布替卡格雷（Ticagrelor）的Ⅲ期试验结果，详细叙述比较了其对急性冠状动脉综合征（ACS）患者的疗效。阿斯利康公司向欧盟递交了抗血栓药物Brilinta的上市申请（MAA），并于年底前向美国FDA提交了新药上市的申请（NDA）。国外分析家曾预言其通过审批，而至2010年4月末尚无确切的信息。

　　临床使用的抗血小板聚集药物中，百时美施贵宝和赛诺菲-安万特的Plavix（氯吡格雷）已成为年销售额百亿美元的当红品种，获得FDA批准的礼来和第一三共公司的普拉格雷（Effient）已是一个潜在的竞争者，而阿斯利康的替卡格雷的推出，有望成为格雷类口服抗血小板聚集和抗血栓类鼎足之势的药物。
　　替卡格雷与氯吡格雷相比，能明显降低患者心梗、卒中或心血管死亡等首要终点事件，而严重出血并发症没有增加。第Ⅱ阶段试验是针对冠状动脉搭桥患者用药，替卡格雷有效。该药物与氯吡格雷副作用相似，并不增多。在Ⅲ期试验结果类似前提下，无疑是对抗血小板治疗有了一大进步。
　　　　替卡格雷所造成的、与冠状动脉搭桥术无关的主要出血事件有较高的发生率，包括了一些致命的颅内出血。但在所有出血事件中，替卡格雷组患者的死亡率明显要低。然而，到目前为止，研究者还无法从众多复杂的研究结果中总结出替卡格雷能降低过量出血的真正原因，其为何具有良好治疗效果的问题尚待阐明。随着替卡格雷这一新化合药物的出现，很多患者都会得到有效的治疗保障，尤其是替卡格雷停药后血小板功能很快得到恢复。对所有ACS患者进行用药治疗，只需在冠脉造影发现需要进行冠状动脉搭桥时停药即可，药物应用显得更加灵活；抗血栓临床医师会对替卡格雷表现出极大热情。