研讨提醒Hedgehog旌旗灯号路径稳态调控新机制 |
![]() |
北京年夜学性命迷信学院朱健课题组近期在Journal of Cell Biology颁发了题为“Competition between two phosphatases fine-tunesHedgehog signaling”的研讨论文。该项研讨发现了磷酸酶PP6的催化亚基PpV特异地调控Hedgehog (Hh) 旌旗灯号路径,阐释了PpV通过竞争联合磷酸酶PP2A调理亚基Widerborst (Wdb)介导Wdb卵白降解,而且作为Hh的间接感触器精细调理Hh稳态的作用机制。
多细胞生物个别由繁多受精卵发育成熟而来。在这个简单的发育过程中,基因的时空表白遭到精密和欠缺的调控。经典的Hh旌旗灯号路径退化上高度激进,在发育进程中的多个方面起着至关紧张的作用,包含细胞增殖、形式造成、细胞干性维持和成体组织稳态等,其失调会惹起重大的人类发育缺点和多种癌症。
Hh旌旗灯号路径的激活依赖于激活卵白Smoothened (Smo) 的磷酸化及其介导的细胞膜定位。卵白激酶PKA和CKI对Smo级联磷酸化以相应分歧浓度的Hh旌旗灯号,有选择地激活上游目标基因。朱健课题组的后期任务发现磷酸酶PP1和PP2A别离拮抗PKA和CKI的活性以维持Smo级联磷酸化的稳态。此中PP2A的B’/B56调理亚基Wdb特异地调控PP2A对Smo的活性。因为已有的试验证据标明PKA和CKI并不受Hh旌旗灯号间接调控,PP1和PP2A-Wdb是若何相应Hh旌旗灯号成了Hh旌旗灯号传导机制的一个紧张环节。
在本任务中,研讨团队起首发现PpV表白程度的下调无奈维持高程度Smo磷酸化介导的Hh旌旗灯号激活,这与wdb适度激活的表型极为类似。学试验证明了PpV作用于wdb的下游,PpV对Hh旌旗灯号路径的调控作用依赖于Wdb的活性。随后团队发当初PpV基因敲除渐变体中,Wdb的卵白程度显着上调。进一步生化试验证明PpV与Wdb间接联合并介导了后者的泛素化和随后在卵白酶体中的降解。值得注意的是,PpV对Wdb卵白稳态的调控并不依赖于PpV的磷酸酶活性,而是通过与PP2A催化亚基PP2Ac/Mts竞争联合Wdb从而惹起PP2A全酶解聚,从全酶中解聚的Wdb被卵白酶体辨认并降解。
因为Hh旌旗灯号通过转录后调控的方式下降了Wdb的卵白表白,是以PpV能够做为Hh的间接感触器来接驳Hh旌旗灯号和Wdb-PP2A的活性。PpV的免疫荧光染色显示其确切存在与Hh旌旗灯号梯度激活相吻合的表白图式:中低程度的Hh旌旗灯号激活并稳定PpV,极高程度的Hh旌旗灯号克制PpV。更值得注意的是,Hh旌旗灯号转录因子Ci/Gli的联合位点在PpV的调控序列中成簇存在,暗示PpV极有能够是Hh旌旗灯号的间接靶基因。此外,PpV的调控序列中也存在转录克制因子En/EN1的转录联合位点,而En则是相应极高程度Hh的间接靶基因之一。通过对PpV调控序列中顺式作用元件的功效阐发,团队充沛阐释了Ci/Gli与En/EN1协同作用造成PpV表白图示的起因。综上所述,PpV间接感触Hh旌旗灯号梯度,通过调控Wdb-PP2A的活性构成了包括多个负反应轮回的磷酸酶调控网络,极年夜地加强了Hh旌旗灯号路径稳态的调理才能。本任务欠缺了Hh旌旗灯号传导机制的症结环节,为深化懂得Hh旌旗灯号稳态的调控提供了紧张信息,对人类后天发育缺点和包含癌症在内的疾病预防和临床医治有紧张的意义。(100yiyao.com)
医药网新闻
- 相关报道
-
- Environ Sci Technol:污水处理厂排出的“隐形杀手”——纤维与碎片微塑料成抗生素耐药基因载体,加剧水环境健康风险 (2025-07-10)
- 不抽烟,为什么会得肺癌?Nature:科学家揭秘空气污染如何促进非吸烟人群肺癌的发生 (2025-07-10)
- 江南大学发表最新Cell子刊论文 (2025-07-10)
- 赛多利斯推出 iQue® 5 高通量流式细胞分析仪:快速、灵活、智能,重构高通量筛选体验 (2025-07-09)
- STTT:上中医/北中医团队最新成果证实,天然产物乙酰缬草三酯通过双重铁死亡机制,抑制肠癌的生长、转移和耐药 (2025-07-09)
- Nature系列综述:CAR-T在自身免疫疾病中异军突起,将面临哪些挑战? (2025-07-09)
- Cell Rep Med:癌症诊断新突破!细胞外囊泡“巨无霸”成为液体活检的黄金标记物 (2025-07-09)
- Fertil Steril:定制完美宝宝?基因编辑前夜的抉择——一文读懂PGT-M技术的是与非 (2025-07-09)
- Nat Cancer:科学家破解乳腺癌耐药新机制——γδ T细胞与巨噬细胞的“共谋” (2025-07-09)
- 无需植入支架!血管闭塞患者有了新选择 (2025-07-09)
- 视频新闻
-
- 图片新闻
-
医药网免责声明:
- 本公司对医药网上刊登之所有信息不声明或保证其内容之正确性或可靠性;您于此接受并承认信赖任何信息所生之风险应自行承担。本公司,有权但无此义务,改善或更正所刊登信息任何部分之错误或疏失。
- 凡本网注明"来源:XXX(非医药网)"的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。本网转载其他媒体之稿件,意在为公众提供免费服务。如稿件版权单位或个人不想在本网发布,可与本网联系,本网视情况可立即将其撤除。联系QQ:896150040