研讨提醒卵白激酶PDK1调控Tfh细胞分解的机制 |
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eLife杂志在线颁发了中国农业年夜学生物学院于舒洋研讨组题为The kinase PDK1 is critical for promoting T follicular helper cell differentiation的研讨论文。该论文以PI3K上游卵白激酶PDK1(serine/threonine kinase 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1)前提敲除小鼠为主,联合多种基因工程小鼠模子的免疫应对阐发,说明了PDK1在TFH细胞分解进程中的功效和相关的分子机制,进一步欠缺了PI3K通路在Tfh细胞分解中的调控作用。
滤泡辅助性T细胞(T follicular helper cell; Tfh)是一种特别的CD4+ T细胞亚群,它们可能匆匆进和维持生发中间(germinal center),并可能匆匆使高亲和力的种别转换抗体、长寿命浆细胞和影象B细胞的造成。是以,Tfh细胞关于恒久的体液免疫的胜利发生以及对疫苗接种或感化的影象反馈至关紧张。虽然已知PI3K介导的旌旗灯号通路在Tfh细胞的分解进程中发扬侧重要作用,然则其精密调控机制还有待进一步欠缺。
研讨发现,无论是急性病毒感化或是卵白免疫前提下,在T细胞中前提敲除PDK1都邑招致小鼠Tfh细胞显着削减而且生发中间反馈削弱。进一步通过构建骨髓嵌合体小鼠模子提醒了PDK1关于Tfh细胞的调控是细胞内源性的影响。应用细胞过继模子和准时定点的诱导删除办法,研讨职员发现PDK1不仅关于晚期Tfh细胞的增殖和分解至关紧张,也对早期Tfh细胞的维持必不行少。机制方面,研讨职员发现PDK1调控Tfh细胞分解依赖于下游的ICOS旌旗灯号。RNA-seq进一步提醒了PDK1缺失后影响Tfh细胞转录谱,一系列与Tfh细胞分解相关的基因均遭到显明影响。PDK1缺失后,mTORC1以及上游Hif1α和p-STAT3S727表白降低;同时,PDK1缺失也会招致p-AKTS473以及上游GSK3β活性的降低。这些因素独特招致转录因子TCF1表白量下调,从而进一步减弱Tfh细胞分解。进一步试验证明过表白TCF1以及STAT3-CA(继续激活型)均可能矫正Tfh细胞分解的缺点。综上研讨,提醒了PDK1通过间接和直接调控依赖于mTORC1和mTORC2活性的多个T细胞激活扩大和Tfh细胞的相关基因的表白和磷酸化程度,此中对TCF1表白程度的调理是影响Tfh细胞分解的一个次要调控机制。(100yiyao.com)
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