Neuron ：迷信家揭秘轴渐变性的新机制

Sarm1是一种代谢感触器，由NMN/NAD+比值升高激活，从而触发轴渐变性

轴渐变性是许多神经退行性疾病的次要病理特征。含无菌α和Toll / IL-1受体基序的1（SARM1）是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD +）裂解酶，其激活触发轴突毁坏。将烟酰胺单核苷酸（NMN）转换为NAD +的生物合成酶NMNAT2的丧失会通过未知机制激活SARM1。

基于此，来自美国密苏里州圣路易斯圣路易斯华盛顿年夜学医学院发育生物学系的Thomas Ve 传授，率领团队通过使用构造、生化、生物物理和细胞阐发，证实SARM1被NMN与NAD +的比例添加激活。并显示两种代谢物竞争联合SARM1的自克制性N末尾反复（ARM）构造域。相关研讨结果以“SARM1 is a metabolic sensor activated by an increased NMN/NAD+ratio to trigger axon degeneration”为题在线颁发在《Neuron》杂志上。

在安康的轴突中， SARM1处于不沉闷的状态。在这一状态下，NAD+能够盘踞ARM 构造域上的联合位点，使得ARM构造域维持蔓延状态，从而增强与C端TIR构造域的互相作用，进一步迫使TIR构造域彼此拆散，克制卵白NAD+的水解功效。当毁伤惹起NMNAT2降解使得轴突中NMN/ NAD+比率升高，NMN代替NAD+，联合在ARM构造域上的雷同的地位，招致了ARM构造域蔓延状态进一步卷曲，毁坏与临近ARM， SAM和TIR构造域之间作用。这使得 C端TIR构造域获得开释，从而许可 TIR构造域聚拢，开启NAD+水解，终极惹起轴渐变性。

研讨职员进一步研讨发现，通过添加NMN与NAD +的比率来激活SARM1，NMN和NAD +竞争与SARM1的自动克制ARM域的联合，NMN绑定影响SARM1的构造以及毁伤诱导的SARM1激活和轴突毁坏必要NMN联合。

综上所述，该研讨团队报道了在没有配体的环境下与NMN联合的SARM1 ARM域的构造和同八聚体SARM1复合物的构造。而且标明NMN影响SARM1的构造，随后通过诱变证实NMN联合是毁伤诱导SARM1激活和轴突毁坏所必须的。是以，SARM1是一种代谢传感器，通过裂解残留的NAD +来相应添加的NMN / NAD +比率，从而惹起前馈代谢劫难和轴突灭亡。

参考文献

1、Figley MD, Gu W, Nanson JD, et al. SARM1 is a metabolic sensor activated by an increased NMN/NAD+ ratio to trigger axon degeneration. Neuron. 2021 Mar 1:S0896-6273(21)00083-0. doi: 10.1016/j.neuron.2021.02.009. Epub ahead of print. PMID: 33657413.

2、Bratkowski M, Xie T, Thayer DA, et al. Structural and Mechanistic Regulation of the Pro-degenerative NAD Hydrolase SARM1. Cell Rep. 2020 Aug 4;32(5):107999. doi: 10.1016/j.celrep.2020.107999. PMID: 32755591.