Cell Rep: 研讨提醒加重II型糖尿病相关的舒张功效阻碍的新靶点

2021年4月8日讯/100医药网BIOON/---年夜量研讨与临床实践标明，II型糖尿病（T2D）会招致糖尿病性心肌病的危险回升，该疾病的特色是心脏舒张功效阻碍。研讨发现，FoxO1因子的活性在T2D中获得加强，并上调了丙酮酸脱氢酶（PDH）激酶4（PDK4）的表白，从而克制了PDH的活性。PDH的正常激活关于葡萄糖氧化反馈具备症结作用，而葡萄糖氧化程度过低则会招致心脏效率低下。对此，一个合理的假如是FoxO1的活性克制可招致PDH活性加强，从而加重糖尿病性心肌病的重大水平。

（图片起源：www.cell.com） 基于上述假如，来自加拿年夜阿尔伯塔年夜学的John R. Ussher团队进行了试验验证，相关成果颁发在比来的《Cell Reports》杂志上。 起首，研讨者们培养了心脏特同性FoxO1缺点型小鼠（Foxo1 Cardiac / ），而且树立了试验性的T2D模子。多普勒超声心动图成果显示：Foxo1 Cardiac / 小鼠的心脏舒张功效相比家养型对照获得了显著改善，心肌PDH活性也显明添加。与此同时，作者并没有察看到心脏膨胀才能方面的差别： Foxo1 Cardiac-/-小鼠的LVEF，LVFS和心输入量与家养型对照坚持类似程度。

（图1，Foxo1Cardioc /小鼠可一定水平上免受试验性糖尿病性心肌病影响）

进一步，作者愿望相识通过药物干涉的伎俩克制FoxO1活性，可否起到类似的医治后果。对此，作者给家养型小鼠进行了为期两周的FoxO1拮抗剂AS1842856 (100 mg/kg)口服医治。在T2D发病进程中，作者发现药物处置切实其实可能下降小鼠的心脏舒张异常程度。此外，药物医治可能下降心肌细胞中PDK4的表白程度以及PDH的磷酸化水平。 在此根底上，作者比拟了家养型小鼠以及PDH基因缺点型小鼠（Pdha1 Cardiac / ）在对药物医治的反馈后果。成果显示，相比家养型小鼠，渐变体小鼠受药物医治的影响较小，其心脏舒张异常水平没有获得缓解。上述成果标明，FoxO1的活性通报依赖于PDH的介导。

（图2，Pdha1 Cardiac / 小鼠无奈得到AS1842856的医治后果） 综上，作者证实AS1842856克制FoxO1活性可改善糖尿病小鼠心脏舒张功效。但AS1842856医治无奈改善心脏特同性FoxO1或PDH缺乏的糖尿病小鼠的舒张功效。上述成果界说了克制FoxO1改善舒张功效阻碍的根本机制，标明它能够是加重糖尿病性心肌病的一种办法。（100医药网 100yiyao.com）

原始出处：Keshav Gopal, Rami Al Batran, Tariq R. Altamimi et al., Cell Reports. (2021).DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.108935