Hepatology：出人意料!人非酒精性脂肪肝相关基因HSD17B13在小鼠模子中并无作用

2021年5月6日讯/100医药网BIOON/---相关研讨标明HSD17B13基因与人非酒精性脂肪肝(NAFLD)有亲密相关性。HSD17B13的失活渐变维护人类免受NAFLD相关和酒精相关肝毁伤、纤维化、肝软化和肝细胞癌，抗HSD17B13的临床实验(NCT04202354)也在展开中。然则HSD17B13发扬功效机制以及在体内功效尚不分明。

来自NIH的Yaron Rotman团队在Hepatology杂志上发文，用小鼠模子对HSD17B13的体内功效进行了具体研讨，诧异发现HSD17B13全身缺失并不克不及维护小鼠免受食品诱导的毁伤，对懂得分歧物种NAFLD发病机制和后续临床药物开辟具备紧张指导意义。

HSD17B13基因编码肝脂滴卵白17-β脱氢酶13，研讨发现HSD17B13基因功效丢失渐变与慢性肝病以及脂肪变性向脂肪性肝炎停顿的危险下降相关[1-3]。在本文中作者起首充沛应用数据库(GTEx, TCGA)和已颁发的单细胞测序数据[4]，发现HSD17B13次要表白在肝脏肝本质细胞中，且在肝癌样品中表白降低。

为了进一步研讨HSD17B13在小鼠体内的功效，作者构建了Hsd17b13全身敲除的小鼠(Hsd17b13-KO)。在喂食正常食品(RC, regular chow)前提下，与对照组相比，Hsd17b13-KO小鼠出现添加的小鼠体重、脂肪含量、肝脏分量。然则肝脏甘油三酯(TG)以及一系列代谢相关基因表白量均无显明变动。

接上去在喂食高脂食品(HFD, high fat diet)前提下，除了Hsd17b13-KO小鼠肝脏出现出更高比例的年夜的脂质空泡外，其他指标如小鼠体重、肝脏分量、肝脏TG、炎症、胶原、血清胆固醇、血糖等指标均没有显明差别。

为了发生肝脏纤维化及相关毁伤以便更好模拟人类非酒精性脂肪肝炎(NASH)，作者对小鼠喂食东方食品(WD, western diet)16周或10个月。与HFD成果一致，绝对于对照组，Hsd17b13-KO小鼠体重、肝脏分量、肝脏TG、炎症、胶原、肝毁伤标记物ALT和AST等指标均没有显明差别。注意的是，喂食10月WD后，WT和KO小鼠均有肿瘤呈现，然则数量并没有显明差别。

末了作者发现鼠源HSD17B13并不像人源HSD17B13存在视黄醇脱氢酶(retinol dehydrogenase)的活性，且自身表白量在HFD, WD等前提下并没有变动，显示出与人类NASH分歧的特征。这能够是小鼠KO HSD17B13没有表型的潜在起因。除此之外，小鼠模子的选择，家族其他卵白的功效赔偿，人类HSD17B13渐变具备其他得到性功效等，后续树立特定位点的点渐变小鼠将为解决这个成绩提供强无力的支持。

综上，尽管Hsd17b13在体内显明调理肝脂滴的形状，但其在小鼠中的缺点并不维护非酒精性和酒精性脂肪性肝病相关的毁伤，或饮食诱导的肝癌倒退。相识分歧物种间的差别能够是说明作用机制的症结，并推动其作为脂肪肝医治靶点的作用。（100医药网bioon）

原始出处：Ma Y, Brown PM, Lin DD et al., . Hepatology. 2021 May;73(5):1701-1716. doi: 10.1002/hep.31517. Epub 2021 Mar 16. PMID: 32779242.

[1] Ma Y, Belyaeva O V, Brown P M, et al. 17-Beta Hydroxysteroid Dehydrogenase 13 Is a Hepatic Retinol Dehydrogenase Associated With Histological Features of Nonalcoholic Fatty Liver Disease[J]. Hepatology, 2019, 69(4): 1504-1519.[2] Chambers J C, Zhang W, Sehmi J, et al. Genome-wide association study identifies loci influencing concentrations of liver enzymes in plasma[J]. Nat Genet, 2011, 43(11): 1131-8.[3] Abul-Husn N S, Cheng X, Li A H, et al. A Protein-Truncating HSD17B13 Variant and Protection from Chronic Liver Disease[J]. N Engl J Med, 2018, 378(12): 1096-1106.[4] Aizarani N, Saviano A, Sagar, et al. A human liver cell atlas reveals heterogeneity and epithelial progenitors[J]. Nature, 2019, 572(7768): 199-204.