《柳叶刀·肿瘤学》:癌症风险飙升24倍！这个基因真的很神奇

来源：奇点蛋糕2021-12-20 08:29

TP53基因是最著名的肿瘤抑制基因之一，也是人类肿瘤中突变频率最高的基因。众所周知，野生型TP53蛋白可以抑制具有DNA损伤和染色体畸变的细胞分裂，具有广谱的抑瘤作用。半数以上的肿瘤在发生发展过程中伴有TP53基因突变。因此，TP53基因型对肿瘤表型的影响一直是肿瘤分子领域的研究热点。最近，来自国家癌症研究所(NCI)

TP53基因是最著名的肿瘤抑制基因之一，也是人类肿瘤中突变频率最高的基因。众所周知，野生型TP53蛋白可以抑制具有DNA损伤和染色体畸变的细胞分裂，具有广谱的抑瘤作用。半数以上的肿瘤在发生发展过程中伴有TP53基因突变。因此，TP53基因型对肿瘤表型的影响一直是分子领域的研究热点。

近日，美国国家癌症研究所(NCI)的佩亚尔P钦查教授在《柳叶刀学》杂志上发表了重要研究成果。

他们观察研究了480例Li-Fraumeni综合征(携带致病性或可能致病的种系TP53突变基因)患者，发现这组患者患癌风险比一般人群高近24倍[1]！不仅如此，46.7%的患者在确诊第一个肿瘤后的随访期内出现第二个恶性肿瘤。

本研究再次证实了TP53突变在肿瘤发生过程中的重要地位，也为准确筛选TP53突变基因携带者提供了一定的理论依据。

很多读者应该知道，Li-Fraumeni综合征是一种罕见的癌症易感性综合征，主要由致病性或可能致病的生殖系中的TP53突变引起。患者一生中患肿瘤的概率高达90%，且常患多种疾病[2，3]。

与Li-Fraumeni综合征相关的主要肿瘤包括绝经前、骨肉瘤、软组织肉瘤、脑和肾上腺癌等。而且大多数癌症的发生早于预期。目前，Li-Fraumeni综合征的诊断标准很多，但主要是临床上的，唯一已知的致病因素是具有致病性或可能致病性的TP53突变[4]。

基于Li-Fraumeni综合征的临床特点和致病基因特征，既往研究发现早期筛查结合TP53突变可提高患者生存率[5]，但由于基因突变的异质性，筛查结果也存在一定的不确定性，增加了患者的精神和经济负担[6]。

基于此，Khincha的团队希望在大队列中探索TP53突变与发病率之间的相关性，从而进一步评估TP53突变个体的癌症风险。

据了解，该研究的队列是NCI纵向Li-Fraumeni综合征研究的一部分，该研究包括2011年8月1日至2020年3月24日的Li-Fraumeni综合征患者。

Khincha团队通过问卷调查和医学资料(包括基因检测结果)统计受试者及其家属的病史，根据错义和无义突变基因、功能缺失(LOF)和显性负效应(DNE)特征将受试者胚胎系TP53基因突变分为4组：DNE_LOF组、notDNE_LOF组和非DNE _ not组。其他突变(插入、缺失、移框和剪接位点变异)被整合到第5组(不包括在内)。

最终，共有480例Li-Fraumeni综合征患者纳入本研究，其中至少有一种癌症的患者有305例(63.5%)，其中0-17岁患者28例(28/95，29.5%)，18-29岁患者49例(49/84，59)，在所有619例确诊癌症中，女性乳腺癌发病率最高(188/619，30.3%)，其次为软组织肉瘤(124/69

该组患者的中位总生存期为65.5年，其中女性为66年，男性为63.3年。DNE_LOF是胚胎TP53最常见的突变，211名患者(44.0%)携带这种突变。

此外，Khincha团队统计了各种恶性肿瘤患者的癌症类型顺序，发现女性患者的第一恶性类型(123/216，56.9%)和第二恶性类型(40/99，40.4%)为乳腺癌。

男性患者中，第一位最常见的恶性肿瘤是脑恶性肿瘤(27/104，26%)，第二位最常见的恶性肿瘤是软组织肉瘤(9/38，23.7%)。

通过比较入组患者与普通人群的肿瘤发病率，Khincha团队发现Li-Fraumeni综合征患者的任何一种恶性肿瘤的标准化发病率(SIR)比普通人群高出近24倍，其中儿童期与30岁之间的肿瘤发病率差异最为显著，50岁以上患者的发病率也比同年龄组普通人群高出10.3倍。

对于Li-Fraumeni综合征的特点，肾上腺癌的发病率甚至是普通人群的1000倍，骨肉瘤的发病率是普通人群的700倍。

Khincha团队进一步按照年龄和性别对数据进行分层，发现首次罹患恶性肿瘤患者的中位年龄为36.1岁，其中女性为33.7岁，男性为45岁。用TP53突变类型进一步分组显示，一般来说，notDNE_LOF组、DNE_LOF组和“未纳入”组肿瘤发病年龄较早，除性别特征影响外，仍可观察到类似结果。

在276例临床资料完整并确诊为一类恶性肿瘤的患者中，129例(46.7%)为第二类恶性肿瘤。Khincha团队的进一步分析发现，在确诊第一个恶性肿瘤后的20年内，女性患者发生第二个恶性肿瘤的概率为66%，而男性患者发生第二个恶性肿瘤的概率为45.4%。7岁前被诊断为第一恶性肿瘤的患者和患有第二恶性肿瘤的患者之间的间隔(21年)明显长于其他年龄组。