Nature:研究揭示二甲双胍的靶点和分子机制

资料来源：科技部生物中心，2022-03-01 08:01

近日，中科院大连化物所中国科学院分离与分析化学重点实验室生物分子功能与机制研究组研究员朴海龙团队与中科院院士、厦大教授林团队、邓先明教授团队合作，确定二甲双胍直接作用的分子靶点为pen 2(-秘书处亚基) 并进一步揭示了这种分子间相互作用介导的溶酶体途径，激活AMPK的具体方式，解释了AMPK相关途径。

近日，中科院大连化物所中国科学院分离与分析化学重点实验室生物分子功能与机制研究组研究员朴海龙团队与中科院院士、厦大教授林团队、邓先明教授团队合作，确定二甲双胍直接作用的分子靶点为pen 2(-秘书处亚基) 并进一步揭示了这种分子间相互作用介导的溶酶体途径，激活AMPK的具体方式，解释了二甲双胍研究所的AMPK相关途径。

二甲双胍作为治疗II型的一线药物，可以减轻人的体重，缓解脂肪肝，并且发现它可以潜在地抵抗由其引起的各种癌症。但其分子靶点尚不明确，限制了二甲双胍的研究和应用。

在这项工作中，研究人员通过合成二甲双胍的化学探针，从细胞中“捞出”了多种可能与二甲双胍结合的蛋白质，并通过后续的大量分子生物学实验，最终发现了一种名为PEN2的蛋白质，它可以介导二甲双胍激活AMPK。进一步研究表明，PEN2是二甲双胍通过启动溶酶体途径激活AMPK从而降低脂肪肝、缓解高血糖、延长寿命的关键。

近年来，朴海龙团队和林团队围绕细胞对营养物质和能量的感知机制以及相关疾病的代谢紊乱机制，取得了一系列成果。他们发现并鉴定了溶酶体途径和细胞感知葡萄糖缺乏的“葡萄糖受体”，以及他们激活AMPK的方式，打破了“AMPK激活只取决于AMP浓度变化”的传统认知(《自然细胞研究》)。基于本研究发现的溶酶体AMPK途径，揭示了AMPK依赖于不同应激状态的细胞研究，并解释了钙通道TRPV介导了从葡萄糖感受到AMPK激活的缩醛化过程，从而使葡萄糖感受途径贯穿全线(细胞代谢)。(100yiyao.com)

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