科学:通过单细胞eQTL定位确定自身免疫性疾病的细胞类型特异性基因控制

来源：100医疗网原创2022-04-09 18336019

人类免疫系统已经进化到通过调节特定细胞群来维持组织稳态和靶向外源病原体。它在不同的个体之间表现出很大的差异，这决定了人们对疾病的易感性和对病原体或癌症的反应是如何不同的。

人类系统已经进化到通过调节专门的细胞群来维持组织稳态和靶向外源病原体。它在不同的个体之间表现出很大的差异，这决定了人们对疾病的易感性和对病原体或癌症的反应是如何不同的。

在单细胞分辨率数据生成过程中，科学家对基因差异如何在细胞水平上促进免疫变异的理解受到两个主要挑战的限制。挑战之一是对很多人进行测序，另一个是对每个人的大量细胞进行测序。解决这些挑战是分析常见异质性疾病的遗传和分子基础所必需的。

在一项新的研究中，来自澳大利亚加文医学研究所、昆士兰大学、塔斯马尼亚大学、墨尔本大学、新南威尔士大学、莫纳什大学和加州大学旧金山分校的研究人员提出了OneK1K队列，包括从982名捐赠者收集的127万个外周血单核细胞(PMBC)的单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据。相关研究成果发表在2022年4月8日的《科学》杂志上，题目是单细胞eqtl作图识别自身免疫性疾病的细胞类型特异性遗传控制。

这些作者开发了一个细胞分类框架，通过结合scRNA-seq数据和基因型数据，他们绘制了14种免疫细胞类型中每一种的基因表达的遗传效应，并确定了26，597个独立的顺式表达数量性状基因座(eQTL)。他们发现大多数eQTL对基因表达的等位基因效应是细胞类型特异性的。他们的结果在两个独立的队列中重现，其中一个队列由来自他们的发现队列的不同祖先的个体组成。在所有基因座，它们的发现队列和再现队列在不同免疫细胞类型的等位基因方向上的同一性在72.2%和98.1%之间。

单细胞eQTL与自身免疫性疾病的风险位点位于同一位置。图片来自科学，2022，doi :10.1126/Science . abf 3041

使用每个基因座主要组织相容性复合体(MHC)区域外的顶级相关eQTL单核苷酸多态性(ESNP)，这些作者鉴定了990个反式效应，其中大多数(63.6%)是细胞类型特异性的。他们展示了eQTL如何在从初始状态过渡到记忆状态的B细胞中产生动态等位基因效应。

总的来说，他们鉴定了1988对在整个B细胞成熟过程中表达的eSNP-eGene(基因带有一个eQTL，缩写为eGene)，其中333对eSNP-eGene在B细胞分化过程中发生了等位基因效应变化。在333对eSNP-eGene中，66%仅通过动态eQTL分析发现，但在细胞类型中独立测试效果时未观察到，这突出了研究决定免疫细胞功能的细胞状态特异性效果的重要性。他们研究了eQTL如何影响特定细胞类型中必需免疫基因的表达变化，为复杂自身免疫性疾病中细胞机制的既定假说提供了实验支持。

最后，这些作者整合了七种常见自身免疫性疾病的遗传相关性数据，并确定了以细胞类型特异性方式起作用的遗传效应的显著富集。通过单个细胞中eQTL和全基因组关联研究()基因座的共定位，他们发现19%的顺式eQTL与GWAS风险相关的因果基因座相同。利用孟德尔随机化，他们通过特定细胞类型和亚群的基因表达变化，发现了305个基因座导致自身免疫性疾病的因果通路。

在常见的致病位点中，38.4%位于MHC区域之外，并表现出高度的细胞特异性效应。在强调多发性硬化症时，他们确定了57个风险部位的因果通路。例如，他们发现3q12上的风险位点通过EAF2表达的变化起因果作用，但只在未成熟的初始B(BIN)细胞和记忆B细胞(BMem)中起作用，尽管该基因在他们数据中的所有细胞类型中到处都有表达。

综上所述，这项新的研究将群体遗传学与scRNA-seq数据相结合，揭示了免疫系统中个体差异的驱动因素。这些结果显示了分离的遗传变异如何以细胞类型特异性的方式影响参与关键免疫调节和信号转导途径的蛋白质的基因表达。了解免疫系统调节的遗传基础将对自身免疫性疾病、移植和癌症的治疗产生广泛的影响。(100yiyao.com)

参考资料：

塞汉雅扎尔等人。科学，2022，doi :10.1126/science . abf 3041。

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