新发现！m6A修饰在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)中的研究机制

来源：100医疗网原创2022-04-28 18336006

在100多种真核生物mRNA修饰中，n-6-甲基腺苷(M6A)修饰是最丰富的。它是由甲基转移酶样蛋白3 (METL3)、甲基转移酶样蛋白14(met l14)和肾母细胞瘤相关蛋白(WTAP)添加的动态R

在100多种真核生物mRNA修饰中，n-6-甲基腺苷(M6A)修饰是最丰富的。是一种由甲基转移酶样蛋白3 (Metll3)、甲基转移酶样蛋白14(metll 14)和Wilms肿瘤相关蛋白(WTAP)添加，由脂肪团和肥胖相关蛋白(FTO)和-酮戊二酸依赖的双加氧酶碱性B同源物5(ALKBH5)擦除，由YTH结构域家族成员(YTHDF1-3 YTHDC1/2)、胰岛素生长因子-2mRNA结合蛋白(IGF2BPs)和异质核核糖核蛋白(HnRNP)家族成员擦除的动态RNA修饰。

越来越多的证据表明，m6A修饰在转录后水平调节RNA的稳定性、定位、输出、剪接和翻译，从而在细胞重编程、精子发生、T细胞稳态和内皮造血转化中发挥关键作用。M6A修饰的异常与胶质母细胞瘤、胶质瘤、神经胶质瘤、神经胶质瘤的发生发展密切相关。但对m6A介导的表位转录组的研究才刚刚开始，m6A修饰在肿瘤进展中的作用有待进一步研究。

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最近，上海交通大学医学院的研究人员在《分子癌症》杂志上发表了《M6 a de methyl alkbh5通过抑制rig-I表达和干扰产物促进肿瘤进展》。头颈部鳞状细胞癌中ikk/tbk1/irf3通路的离子传导。本研究揭示了ALKBH5/RIG-I/干扰素轴介导的M6A修饰微环境调控的新机制，为HNSCC表型转录调节因子的治疗靶向提供了理论依据。

本研究采用HNSCC组织芯片检测M6A去甲基化酶的表达。通过M6A-RNA免疫沉淀(MERIP)测序和RNA测序鉴定ALKBH5的下游靶标。研究人员还利用质谱仪(Chirp-MS)全面鉴定RNA结合蛋白，并探索m6A的阅读子。此外，还对C3H小鼠SCC7移植瘤中的肿瘤浸润淋巴细胞进行了分析。

在这里，研究人员证明了HNSCC M6A状态的下调和两种去甲基化酶的上调。RNA去甲基化酶(ALKBH5)沉默m6A去甲基化酶alkB同源物5，并在体外和体内抑制肿瘤进展。M6A-RNA免疫沉淀测序显示，ALKBH5下调DDX58 mRNA的M6A修饰。

此外，DDX58mRNA编码的RIG-I逆转了ALKBH5的促癌特性。Chirp-MS结果显示HNRNPC与DDX58基因m6A位点结合促进其成熟。过表达ALKBH5抑制RIG-I通过IKK /Tbk1/IRF3途径介导的干扰素的分泌。

ALKBH5的过表达可以减少C3H免疫活性小鼠中肿瘤浸润淋巴细胞的数量，而干扰素可以恢复它们。HNSCC患者AKLBH5表达上调与RIG-I和干扰素表达负相关。

研究机理图

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综上所述，研究人员发现了一种新的ALKBH5/RIG-I/干扰素轴，它可以通过将依赖m6A的HNRNPC与HNSCC的DDX58mRNA结合来避免免疫杀伤，从而促进肿瘤进展。本研究不仅从干扰素介导的先天免疫的新角度拓展了我们对m6A调控肿瘤进展的认识，而且从转录后修饰的层面解释了肿瘤微环境中干扰素分泌的调控机制。这些发现为癌症的发生提供了新的见解，并为HNSCC患者的治疗提供了有前途的方法。(100yiyao.com)

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