您的位置:医药网首页 > 医药资讯 > 医药营销 > ​PNAS:清华大学程功团队发现一种进化保守机制促进蚊媒病毒感染与传播

​PNAS:清华大学程功团队发现一种进化保守机制促进蚊媒病毒感染与传播

来源:生物世界 2024-04-12 08:51

LS-102小分子是HRD1的特异性抑制剂,也是用作治疗类风湿性关节炎等疾病的候选药物小分子。研究团队发现LS-102能显著抑制登革病毒感染埃及伊蚊及AG6小鼠模型。

清华大学程功教授团队在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上发表了题为:An evolutionarily conserved ubiquitin ligase drives infection and transmission of flaviviruses的研究论文。

该研究揭示蚊媒黄病毒(Mosquito-borne flavivirus)可基于一种进化保守的机制,利用宿主泛素化系统平衡病毒蛋白在宿主细胞内的稳态,从而使病毒在蚊虫和宿主细胞中实现高效率感染,该工作也为阻断蚊媒黄病毒感染和传播提供了潜在靶点。

图片

研究团队首先利用双链RNA(dsRNA)介导的基因沉默技术在埃及伊蚊(Aedes aegypti)体内敲低110种E3连接酶,并研究对登革病毒感染的影响。研究结果显示,AAEL004697编码的E3连接酶HRD1(AaHRD1)能显著促进登革病毒及寨卡病毒在埃及伊蚊体内的感染。通过序列比对发现,HRD1在不同物种高度保守,致倦库蚊(Culex quinquefasciatus)中HRD1的同源基因可促进乙型脑炎病毒感染。同时,小鼠的HRD1同源基因是辅助登革病毒及寨卡病毒在哺乳动物宿主中感染的关键基因。

随后,研究团队探究HRD1促进蚊媒黄病毒感染的分子机制。前期研究结果发现,蚊媒黄病毒非结构蛋白NS4A过度积累会对宿主细胞产生严重毒性,影响黄病毒多聚蛋白在内质网的加工与表达,从而抑制病毒感染。然而,HRD1能特异性与黄病毒非结构蛋白NS4A发生互作,导致NS4A上一个保守的赖氨酸位点发生泛素化修饰,并通过ERAD途径将其降解。这项研究结果显示,HRD1通过ERAD途径降解NS4A,避免了NS4A过度积累引起的毒性,使被感染的蚊虫和哺乳动物细胞维持正常生理状态,最终促进病毒在细胞内的感染复制(图1)。

图片

图1. HRD1促进黄病毒感染机制

LS-102小分子是HRD1的特异性抑制剂,也是用作治疗性等疾病的候选药物小分子。研究团队发现LS-102能显著抑制登革病毒感染埃及伊蚊及AG6小鼠模型。最后,研究者利用 感染宿主-蚊虫 的病毒传播模型评估了LS-102小分子抑制剂对登革病毒传播的影响。结果显示,向感染小鼠腹腔注射LS-102可显著抑制登革病毒在小鼠模型上的感染,同时抑制病毒完成 宿主-蚊虫 的传播周期,大幅降低蚊虫的感染率(图2)。以上数据证明LS-102是一种潜在的阻抑黄病毒感染与传播的候选药物分子。

图片

图2. HRD1抑制剂LS-102小分子可抑制登革病毒感染与传播

清华大学基础医学院程功教授为论文通讯作者。清华大学基础医学院博士后武琳娟为论文第一作者。美国康涅狄格大学医学院王朋华教授,清华大学基础医学院助理研究员朱毅斌,深圳湾实验室传染病研究所助理研究员林财,清华大学基础医学院博士后冯胜勇,清华大学基础医学院2019级博士研究生张礼铭、2018级博士研究生陈璐、2023级博士研究生王刚为该论文合作者。该研究受到科技部国家重点研发计划 病原学与防疫技术体系研究 、国家委 病原体与宿主基础科学中心 、国家杰出青年科学基金项目、深圳湾实验室科研项目基金、清华大学春风基金、中国科协青年人才托举工程、云南省专家工作站、云南省科技厅创新团队项目、西南联合研究生院科技项目、万科基金、新基石科学基金、腾讯基金科学探索奖等项目联合资助。

版权声明 本网站所有注明“来源:100医药网”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于100医药网网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:100医药网”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

医药网新闻
返回顶部】【打印】【关闭
扫描100医药网微信二维码
视频新闻
图片新闻
医药网免责声明:
  • 本公司对医药网上刊登之所有信息不声明或保证其内容之正确性或可靠性;您于此接受并承认信赖任何信息所生之风险应自行承担。本公司,有权但无此义务,改善或更正所刊登信息任何部分之错误或疏失。
  • 凡本网注明"来源:XXX(非医药网)"的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。本网转载其他媒体之稿件,意在为公众提供免费服务。如稿件版权单位或个人不想在本网发布,可与本网联系,本网视情况可立即将其撤除。联系QQ:896150040