Cell Rep Med ： 余发星团队报道胸膜间皮瘤基因治疗新策略

Hippo信号通路通常被视为是一个 线性 激酶级联反应，即MST1/2激酶和MAP4Ks激酶通过作用于LATS1/2激酶来调控YAP/TAZ转录共激活因子【3】。为深入理解LATS1/2和YAP/TAZ如何整合上游信号，余发星团队系统梳理了该信号通路的核心分子网络，提出了HPO1和HPO2两个双信号模块架构，其中WWC和NF2分别介导两个信号模块的活化，并且基于WWC蛋白的作用机制开发了SuperHippo迷你基因分子工具【4,5】。

NF2在胸膜间皮瘤中的失活突变频率高达40%，提示HPO2信号在该疾病中具有潜在调节作用，这一观点已在前人研究中得到验证。本研究通过间皮瘤细胞系和小鼠遗传模型探究了HPO1信号（WWC和SAV1）在间皮瘤中的功能，结果表明：当HPO1信号缺失后，间皮瘤细胞的体外增殖和体内成瘤能力明显增强；而当HPO1和HPO2信号同时缺失时，小鼠胸膜间皮明显增厚并呈现胸膜间皮瘤的特征。因此，HPO1信号同样参与胸膜间皮瘤的疾病进程，活化HPO1信号应该具有抗癌潜力。的确，在小鼠胸膜间皮瘤遗传模型中过表达SuperHippo能够显著抑制肿瘤进展。

基于这些发现，研究团队提出一种 双管齐下 的膜间皮瘤治疗新策略：一方面通过回补NF2恢复HPO2的正常功能，另一方面通过过表达SuperHippo使HPO1超活化，同时提升HPO1和HPO2活性，最大程度地激活Hippo信号通路，从而充分发挥其抑癌功能。由于NF2和SuperHippo基因较小，能够被同一AAV病毒载体携带并表达，实现 一石二鸟 的功效。研究还表明，AAV6可以有效感染间皮细胞，团队最终制备了AAV6-SuperHippo-NF2病毒用于临床前研究。在Nf2/Trp53小鼠胸膜间皮瘤模型中，该病毒显著抑制了肿瘤进展并延长了小鼠生存期，展现了显著的抗癌潜力。

综上，该研究通过胸膜间皮瘤的细胞系及小鼠模型验证了Hippo信号通路，特别是HPO1信号模块，在胸膜间皮瘤中的抑癌作用。此外，研究还提出了一种全新的基因治疗新方案，并在小鼠遗传模型中验证了其可行性。这些发现为通过基因治疗靶向Hippo信号通路治疗胸膜间皮瘤提供了概念性验证，并为后续的临床转化研究奠定了基础。