Nature子刊:解码 DNA 修复 “密码”!中国科学家攻克肿瘤放疗耐药难题 |
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来源:100医药网 2025-04-30 09:50
这项研究不仅阐明了SUMO修饰调控DNA损伤修复的新机制,还提出了创新的“动态平衡调控”模型,为理解DNA修复机制提供了坚实的理论基础。在癌症治疗领域,放疗是一种重要的手段,但其疗效常受限于肿瘤细胞的DNA损伤修复能力。中国科学院合肥物质科学研究院赵国平教授带领的团队,在《Cell Death Differentiation》杂志上发表的研究成果,成功破解了DNA损伤修复的表观遗传修饰调控网络,为提升癌症治疗效果提供了新的视角。
研究发现,锌指蛋白ZNF451在乳腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤中显著过表达,且与患者不良预后紧密相关。机制研究表明,电离辐射引发DNA双链断裂时,ZNF451迅速在DNA损伤位点聚集,并特异性地催化RNF168的SUMO2修饰。这种修饰能稳定RNF168,增强其在损伤位点的招募,进而扩大组蛋白H2A/H2AX的下游泛素化,最终促进DNA修复。
研究团队通过一系列实验验证了ZNF451的关键作用。他们分析了多种细胞系中ZNF451的表达水平,发现其在MDA-MB-231和HeLa细胞中表达较高。在这些细胞中敲除ZNF451后,经多种DNA损伤剂处理,结果显示 H2AX表达显著增加且难以清除,表明ZNF451对DNA损伤修复过程具有重要作用。进一步实验发现,敲除ZNF451显著降低了肿瘤细胞的放射敏感性,提高了细胞凋亡比例,并抑制了细胞克隆能力,且这一现象在多种肿瘤细胞系中均有体现。
此外,研究还揭示了ZNF451与典型修复因子RNF8之间的动态调控网络。这两种蛋白通过竞争性结合和合作性相互作用调节RNF168的活性。具体而言,ZNF451和RNF8相互抑制对方对RNF168的招募,但同时剔除这两种蛋白会严重阻碍RNF168在DNA损伤位点的聚集。定量分析表明,ZNF451和RNF8能够剂量依赖性地微调RNF168与其底物H2AX之间的相互作用强度。
在实验中,研究人员利用免疫共沉淀(Co-IP)和液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)技术,发现ZNF451与RNF168存在相互作用。进一步研究发现,ZNF451能够调节RNF168的蛋白稳定性,且主要通过SUMO2修饰影响RNF168的泛素化水平,从而稳定RNF168蛋白并促进其在DNA损伤位点的积累。
为了探究ZNF451在体内对放疗效果的影响,研究人员利用乳腺癌细胞构建了异种移植肿瘤模型,并在小鼠体内进行了放射治疗实验。结果显示,敲除ZNF451后,肿瘤生长受到明显抑制,联合放疗效果更为显著。免疫组化染色结果显示,IR联合ZNF451敲除显著增加了肿瘤组织中裂解型caspase-3的表达,同时降低了Ki67的表达,进一步证实了靶向ZNF451可增强肿瘤放射敏感性。
这项研究不仅阐明了SUMO修饰调控DNA损伤修复的新机制,还提出了创新的 动态平衡调控 模型,为理解DNA修复机制提供了坚实的理论基础。这一发现为未来开发新的癌症治疗策略提供了潜在靶点,有望为癌症患者带来更有效的治疗方案,改善患者的预后和生活质量。( 100yiyao.com)
参考资料:
Feng Xu et al, , Cell Death Differentiation (2025). DOI: 10.1038/s41418-025-01472-0.
DNA repair mechanism may hold key to overcoming tumor resistance to radiotherapy
https://medicalxpress.com/news/2025-04-dna-mechanism-key-tumor-resistance.html
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