Nature Methods:细胞核里的“侦探”,FISHnet如何捕捉单个DNA的折叠秘密? |
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每个微小的细胞核里,都精巧地收纳着超过两米长的DNA螺旋。这惊人的 压缩艺术 并非随意的缠绕,而是高度精密的三维(3D)折叠,塑造了染色质(chromatin)的复杂结构。过去十年,借助染色体构象捕获技术(chromosome-conformation-capture, Hi-C)等革命性工具,研究人员绘制了基因组在细胞群体层面的平均折叠图谱,发现了像拓扑关联结构域(Topologically Associating Domains, TADs)这样的基本结构单元,它们像 基因组的隔间 ,隔离基因与调控元件(regulatory elements)。
然而,群体数据看到的是 平均的细胞 ,细胞世界却充满了个体差异。每一个细胞、甚至同一细胞内的两个等位基因(allele),其3D结构都可能瞬息万变,呈现出令人着迷的 异质性 (heterogeneity)。这种单细胞层面的结构变异,是否隐藏着调控基因功能、决定细胞命运的关键秘密?传统的群体分析难以捕捉这些动态的、非平均的细节。
近年来,多重序列化Oligopaints DNA FISH(multiplexed sequential Oligopaints DNA FISH)成像技术应运而生,它能够像 光影追踪 一样,在单细胞、高分辨率下定位基因组位点,直接获得单个等位基因的配对距离矩阵(pairwise distance matrix),为揭示单细胞3D结构打开了新窗。但这项前沿技术也带来了计算分析的巨大挑战:数据信噪比低,且普遍存在因探针脱落(probe dropouts)导致的缺失位点,直接用现有算法分析极易产生假阳性(false positives)。
为了破解这一难题,5月12日《Nature Methods》的研究报道 FISHnet: detecting chromatin domains in single-cell sequential Oligopaints imaging data ,开发了FISHnet 一个基于图论(graph theory)的创新算法。FISHnet能够巧妙地处理单细胞成像数据的固有挑战,敏感且特异地识别染色质结构域和边界。
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