银杏叶类药物科学使用专家谈

胡学强

　　光明网讯（记者 沈阳）银杏叶类药物是广大老百姓常用的药物，用于心脑血管疾病的防治，目前中国药品市场上的银杏叶类药物大约有数十个品规之多，那么银杏叶类药物的临床应用上有什么特点？老百姓应当如何安全合理用药呢？为此光明网记者采访了中国卒中学会免疫分会主任委员、原中华医学会神经病学分会副主任委员、中山大学附属第三医院神经专家胡学强教授，请胡学强教授从循证医学角度为我们答疑解惑。

　　光明网：胡教授您好！我们注意到现在市场上有多种以银杏叶为原料的治疗药物，它们的组成有什么共同点和不同点？

　　胡学强：说起银杏叶类药物，就不得不说说银杏这个植物，银杏是冰川时期存活在地球上的植物，素有“活化石”之称。中国是银杏的发源地, 现在世界上其他国家种植的银杏，都是直接或间接从中国引种去的。银杏是中华民族古老文明的象征，从《神农本草经》开始就有银杏的药用记载，之后的各代多种本草药籍均有记载，传统中医药认为它具有“活血化瘀，通络止痛”等功效，多用于中风偏瘫，胸痹心痛等症，民间应用广泛。

　　但银杏的现代医学科学研究却最早从国外开始， 20年代日本开始研究银杏的药用成分及药用价值，60年代日本学者首先从银杏中分离到银杏内酯成分，但最重要的就是1972年美国学者发现了血小板活化因子（PAF）， PAF是血小板和炎症细胞产生的内源性磷脂，PAF途径是继TXA2、ADP之后发现的介导血小板聚集的第三条途径，同时PAF还是一个炎症介质，可作用在神经血管单元上，引起卒中后炎症级联反应，损害神经元、损害血脑屏障，造成继发性损伤。因此PAF的产生和积聚是脑卒中病理过程中从血栓形成到缺血损害的“扳机点”，拮抗PAF具有显著的临床意义。再随后最广为人知的是1985年法国学者又发现了银杏二萜内酯为最强的PAF拮抗剂，掀起了银杏研究与开发的热潮，国外率先将银杏叶提取物开发成现代药物实现产业化，由于受到提取分离纯化等难度限制，这一类的提取物仅含6%左右的银杏内酯。

　　好在我们国家银杏研究在21世纪得到了开花结果，陆续出现了总内酯、二萜内酯类等创新药物，逐步实现了将抗PAF活性最强、机制最明确的二萜内酯的富集，是银杏叶创新药高水平的体现。

　　所以总结现有的银杏叶类药物，最初的一代银杏叶制剂包含24%的银杏黄酮以及6%银杏内酯，其余70%的成分并不明确；新一代的银杏叶制剂有银杏总内酯部位（银杏倍半萜内酯+银杏二萜内酯）组成的药物，还有仅以银杏二萜内酯成分组成的药物。国家已经批准的银杏叶类药物大致就分这么几种，尽管名字上听上去都有“银杏”两个字，但是是有异同的，共同点是都含有银杏二萜内酯类成分，不同点是有的药物还含有银杏黄酮类成分、银杏倍半萜内酯类成分等等，且含量不等。

　　光明网：胡教授，这些成分之间作用都有什么区别呢？

　　胡学强：银杏叶中的活性成分主要是由银杏黄酮、银杏内酯两大类成分组成。

　　黄酮类成分虽能抗氧化，但抗氧化究竟能给临床带来多大的疗效获益，至今医学界尚有较多争议，而且有研究文献报导发现它抑制血小板聚集的活性非常低，生物利用度低、且不易透过血脑屏障。

　　内酯又分为两类，倍半萜内酯和二萜内酯，倍半萜内酯虽然有报导具有神经保护等作用，但抗PAF活性较弱，同时有国外研究显示在银杏各类成分中它是主要诱导肝药酶的主要成分，可以诱导多种肝药酶包括1A、2B、2C、2E和3A等家族，很容易引起药物相互作用，而心脑血管疾病是一个比较复杂的疾病，病人往往伴随多种症状，很多时候需要联合用药，那么倍半萜内酯的特性对于联合用药可能会产生很多风险。

　　以银杏二萜内酯B等为代表的银杏二萜内酯类成分则不同，他首先能够显著拮抗PAF，是迄今发现的抑制血小板聚集活性最强的天然产物之一。其次是这类化合物研究未发现对肝药酶有显著影响，这也提示它在联合用药有很大空间。

　　总的来看，临床医生最为关注的自然是用药后能出现最好的效应、而且是风险控制最好的成分组成的药物，其它对患者无明显获益或者风险大于获益的成分在这些药物中应该要予以去除。

　　光明网：胡教授，那您说的这些有效成分最终能带给临床的获益是什么？临床价值怎么样？

　　胡学强：不同的银杏叶类药物其临床适应症不同，我以缺血性脑卒中的治疗为例来说明。

　　根据美国心脏/卒中学会发布的《2018年急性缺血性脑卒中早期处理指南》显示，如在急性发作溶栓治疗期，当先应用r-TPA等先溶栓，溶栓药有很严格的时间窗限制和纳排标准，大部分患者送医救治时已错过溶栓期，溶栓再通会形成再灌损伤。相比之下，抗血栓形成的抗血小板药是主流治疗手段，证据级别最高的是AA途径（花生四烯酸）的阿司匹林，其次是ADP途径（二磷酸腺苷）的氯吡格雷两条途径。但都易产生抵抗和有出血风险，用药范围有局限。

　　银杏二萜内酯作为PAF途径的药物，抗血小板聚集效应强，且在现有临床中未见出血风险和抵抗，更具治疗优势。另外，有国内外研究还发现，银杏二萜内酯除了作用在PAF靶点，还可作用在内质网应激肌醇请求酶（IRE1α）靶点，从而有较强的调节内质网应激、保护血脑屏障、促进损伤神经修复等作用。

　　临床研究也发现其可以显著改善患者神经功能缺损评分及残障程度，还可改善患者抑郁等并发症状，从而在临床发挥多途径的治疗特点。对脑卒中的治疗有很大益处，是获益高、风险低的一种选择。

　　光明网：胡教授，正好您提到用药风险的问题，银杏类药物中是否有毒性物质？

　　胡学强：研究发现，银杏酸是强毒性物质，广泛存在于银杏树的叶、果实中，存在多个同系物，包括白果酸、白果新酸等多个成分，大量毒理研究证明，其具有致敏性、生殖毒性、免疫毒性等安全性问题，其中最主要就是免疫毒性，对人体危害大。所以在成药中应该尽可能的将他控制的越低越好。

　　世界卫生组织(WHO)及国外药典对银杏酸的限量是低于5个ppm，我国药典的限量是低于10个ppm。我国各类银杏类药物控制基本上也按照中国药典标准执行，但同样有高有低，根据这些药物公开的标准来看，我们国家研发的新一代的银杏创新药物对银杏酸的控制更好，在充分富集有效成分的基础上，最大可能的剔除银杏酸，控制小于0.03个ppm，远优于国内外药典标准，这是我们的骄傲。

　　光明网：胡教授，我们注意到有媒体报导担心服用银杏叶类药物会增加出血风险，不知在这方面您有什么看法？

　　胡学强：的确，出血风险这个问题一直是脑梗和心梗这类疾病预防和治疗中非常关注的。当然，这与药物成分作用机制有很大关系，另外是否有出血风险的评估是需要一系列严谨的数据评估。抗血小板聚集常用药阿司匹林和氯吡格雷有出血风险众所周知，粗提物来源的银杏叶类药物含有多种成分比较复杂，不好说，因为没有看到相关的研究数据。银杏二萜内酯类成分有研究显示对动物的血浆纤维蛋白原水平未见影响，对内源性凝血机制无明显影响，而且在细胞水平发现银杏二萜内酯可以降低血管内皮细胞中基质金属蛋白酶表达，从而发挥血管的保护作用，另外在动物水平评价也发现可以降低损伤脑部后造成的局部炎症、改善血管通透性，保护血脑屏障；提示银杏二萜内酯一是对内源性凝血无明显影响、二是还可保护血管，因此这些构成了其不易出血的原因。当然一切还需要临床来说话，我还注意到2017年北京中医药大学东直门医院牵头做的一项临床研究中，银杏二萜内酯无论是单独使用还是与阿司匹林联用都没有增加出血风险，这个结论与基础研究结论相互印证；而且这项临床研究纳入了6300个病例，参加单位有82家之多，所以数据还是非常可信的。

　　光明网：胡教授，我们国内临床上有不同的银杏内酯类药物规格、用药剂量不太一致？对这一点您如何看，如何指导临床使用合理的剂量？

　　胡学强：我个人提倡应该按照银杏二萜内酯的含量推荐足量使用，为什么这么说呢？有临床剂量爬坡试验研究表明，银杏二萜内酯在25mg时可发挥显著治疗效果，低于25mg疗效不明显。因此应该足量应用。目前临床在应用的时候，有的一日仅用5mg、10mg、15mg等，可能达不到足量使用的最佳疗效，因此建议需要足量应用，使患者充分获益，避免疗效风险。另外该研究还证实，25mg剂量以上继续爬坡疗效未见明显增加，因此也不推荐超剂量使用。

　　光明网：谢谢胡教授接受我们采访并为大家提供了专业的用药指导。

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