Nature子刊：增强巨噬细胞吞噬能力促进抗癌固有免疫反应和适应性免疫反应

2020年5月5日讯 /BIOON /——德克萨斯大学（UT）西南医学中心的科学家们进行的一项新研究表明，一种免疫治疗药物组合可以促使一些免疫细胞吞噬癌细胞，并提醒其他细胞攻击，这种药物的组合可以使患有一种叫做胶质母细胞瘤的致命脑癌的老鼠长期处于缓解状态。这一发现发表近日发表在Nature Communications上，它可能会带来新的治疗方法，可能会显着延长人类胶质母细胞瘤患者的生存期。即使使用目前最先进的治疗方法，胶质母细胞瘤患者的平均生存期也只能延长15个月。

免疫系统有两个分支：一个是先天免疫系统，这是一个进化较早的系统，它不断地扫描身体，并通过一个称为吞噬作用的过程"吃掉"外来入侵者，如或病毒：另一个是适应性免疫，它提供了一个更有针对性和更强的反应，基于从以前接触过的病原体中获得的记忆。这些分支在一定程度上重叠：例如，先天免疫系统训练适应性免疫系统，让它知道如何利用遇到的潜在病原体来集中它的精力以对目标发动攻击。

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近年来，研究人员在利用免疫系统抗击某些癌症方面取得了相当大的成功，他们开发出了一些药物，极大地延长了患者的生存期。然而，这项研究的领导者，UT西南医学中心放射学助理教授Wen Jiang博士解释说，这些努力主要集中在适应性免疫上。

一些正在研发的药物旨在通过阻断CD47来增强先天免疫系统对抗癌症的能力。CD47是一种蛋白质，许多癌细胞表面都有这种蛋白质，它的功能是发出"不要吃我"的信号。胶质母细胞瘤（GBM）是成人最常见的原发性中枢神经系统恶性，也是Jiang在临床治疗中经常治疗的一种癌症。但是这些药物在中的结果让人困惑，Jiang说尽管它们在治疗血癌(如)方面显示出了希望，但在治疗实体瘤方面的表现却令人失望。

为了提高GBM患者的存活率，Jiang和他的同事们寻找了鼓励先天免疫细胞吃掉GBM细胞的方法，这不仅直接破坏了这些细胞，而且有助于训练适应性免疫系统继续攻击。

研究人员首先测试了CD47单克隆抗体(粘附并掩盖CD47的蛋白质)在GBM细胞上的作用。虽然这种药剂确实促进了吞噬细胞对癌细胞的吞噬，但Jiang说"这种作用并不明显，没什么好吹嘘的。"

接下来，他和他的同事测试了一种名为替莫唑胺(TMZ)的药物，可以增加癌细胞的"吃我"信号，这种药物已有十年历史，是大多数GBM治疗方案的主要成分。该药物激活癌细胞的应激反应，使免疫系统更有可能消除它们。虽然这种药物也增加了癌细胞的吞噬作用，但是这些结果也很平淡。Jiang也是德克萨斯大学西南医学中心Harold C. Simmons综合癌症中心的成员。

Jiang和他的同事们随后推断，由于这两种药物使用完全不同的机制，它们可能会产生更多的共同反应。果然，当两种药物同时使用时，它们似乎协同作用，促使吞噬细胞吃掉的GBM细胞比单独使用这两种药物多得多。进一步的实验表明，一旦吞噬细胞吃掉了它们的癌变猎物，它们就会利用这些细胞的成分来刺激免疫系统的T细胞(主要的适应性免疫细胞，与癌症作斗争)来杀死更多的GBM细胞。

当研究人员在GBM小鼠模型中测试这种联合疗法时，它成功地缩小了肿瘤并延长了寿命。然而，随着时间的推移，肿瘤细胞发展出一种不同的方式来逃避免疫系统，方法是增加一种叫做PD-L1的蛋白质的产量，这种蛋白质可以保护细胞免受T细胞的攻击。为了阻止这种变化，研究人员添加了一种针对这种蛋白质的叫做抗PD-1的抗体。这种包括三组分的方案--抗CD47抗体、TMZ和抗PD-1抗体--极大地延长了动物的生存期。这些动物中大约有55%在研究过程中没有死亡，这种情况类似于病人的长期缓解。Jiang补充道，他和他的同事们希望尽快在中对这种方法进行人体试验。

Jiang说："如果一种新的治疗方法能将患者的生存期延长一到两个月，这将是一种轰动一时的药物。而在这里，我们讨论的是可能治愈的相当大比例的患者。连接先天免疫系统和适应性免疫系统可能是GBM的一大进步。"（100医药网100yiyao.com）

参考资料：

Christina A. von Roemeling et al，， Nature Communications (2020). DOI： 10.1038/s41467-020-15129-8