首个治疗前列腺癌的PARP抑制剂!美国FDA批准Rubraca，治疗BRCA突变转移去势抵抗前列腺癌(mCRPC)

2020年05月16日讯 /100医药网BIOON/ --Clovis Oncology公司近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准靶向抗癌药Rubraca（rucaparib）一个新的适应症，作为一种单药疗法，用于治疗接受过雄激素受体（AR）导向治疗和紫杉烷化疗、携带有害BRCA突变（生殖系和/或体细胞）相关转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。治疗方面，应根据是否存在有害BRCA突变（生殖系和/或体细胞），对患者进行Rubraca治疗。

截至目前，已有4款PARP抑制剂获批上市，分别为：阿斯利康/默沙东Lynparza（利普卓，通用名：olaparib，奥拉帕利）、葛兰素史克/再鼎医药Zejula（则乐，通用名：niraparib，尼拉帕利）、Clovis公司Rubraca（rucaparib，芦卡帕利）、辉瑞Talzenna（talazoparib，他佐帕利）。

值得一提的是，Rubraca是第一个被批准用于治疗前列腺癌的PARP抑制剂。此次批准也是Rubraca在美国监管方面获批的第三个适应症，之前的适应症包括：单药维持治疗复发性卵巢癌、单药治疗携带BRCA突变（生殖系和/或体细胞）的卵巢癌。

Rubraca治疗mCRPC适应症通过FDA的加速审批程序获得批准，之前还被授予了优先审查。此次批准基于多中心、单臂TRITON2临床试验的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）数据。针对该适应症的持续批准，将取决于验证性试验中临床益处的验证和描述。TRITON3临床试验预计将作为Rubraca加速批准mCRPC的验证性试验。

TRITON2研究的首席调查员、纪念斯隆·凯特林癌症中心肿瘤科医师Wassim Abida表示：“mCRPC男性患者的标准治疗方案仅限于雄激素受体靶向治疗、紫杉烷化疗、镭-223、sipuleucel-T。Rubraca是一类药物（PARP抑制剂）中第一个新出现的、针对携带有害BRCA突变的mCRPC患者的有效治疗药物。鉴于在携带这些突变的mCRPC男性患者中所观察到的的缓解水平和持续时间，Rubraca代表了这一患者群体中一个重要而及时的新治疗选择。”

前列腺癌基金会执行副总裁兼首席科学官Howard Soule博士表示：“FDA批准Rubraca，对转移性去势抵抗前列腺癌和携带有害BRCA突变的患者来说是一个重要的里程碑。尽管近年来新的前列腺癌治疗方法已经获得批准，但大多数晚期前列腺癌患者仍然面临着艰难的旅程，几乎没有治疗选择。”

前列腺癌（图片来源：hopkinsmedicine.org）

TRITON2（NCT02952534）是一项多中心、单臂II期研究，评估了Rubraca治疗携带有害BRCA突变（生殖系和/或体细胞）的转移性mCRPC男性患者的疗效和安全性。主要疗效结果通过改良的RECIST 1.1版/PCWG3标准、通过盲法独立放射学审查（IRR）评估确定ORR和DOR。前列腺特异性抗原（PSA）应答率是另一个预先指定的终点。

支持批准Rubraca新适应症的补充新药申请（sNDA）数据集中纳入的可评估患者群体包括：（1）62例携带BRCA突变（生殖系和/或体细胞）、具有可测量疾病的RECIST-可评估患者（IRR）；（2）115例携带BRCA突变（生殖系和/或体细胞）、具有可测量或不可测量疾病的患者；（3）2019例入组TRITON2研究的同源重组缺陷（HRD）阳性mCRPC患者。

盲法IRR评估的结果显示，在携带有害BRCA突变的可评估患者中（1）确认的ORR为44%（N=62；95%CI:31-57）；在携带生殖系BRCA突变和体细胞BRCA突变的患者中，观察到的ORR相似。（2）在数据截止时，中位DOR不可评估（范围：1.7-24.0+月；95%CI:6.4,NE）；在27例（56%）病情实现客观缓解的患者中，有15例DOR≥6个月。

此外，在115例携带BRCA突变（生殖系和/或体细胞）、具有可测量或不可测量疾病的患者中，确认的前列腺特异性抗原（PSA）应答率为55%（95%CI:45,64）。安全性方面，最常见的3-4级不良反应是贫血，最常见的实验室异常是血红蛋白减少。

Clovis Oncology公司正在TRITON3研究中进一步评估了Rubraca治疗晚期前列腺癌的潜力，该研究是一项多中心、随机、开放标记III期研究，将比较Rubraca与医生选择的治疗方案。目前，该研究入组的是携带BRCA1/2突变和ATM突变（包括生殖系和体细胞）肿瘤患者，主要目的是评估这些患者中的放射学无进展生存期（PFS）。

Rubraca的活性药物成分为rucaparib，这是一种口服、小分子的多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，可靶向抑制PARP1、PARP2、PARP3。rucaparib可利用DNA修复途径的缺陷，优先杀死癌细胞，这种作用模式赋予了该药治疗存在DNA修复缺陷的广泛类型肿瘤的潜力。PARP与广泛的肿瘤类型相关，尤其是乳腺癌和卵巢癌。

目前，Rubraca已批准3个适应症：（1）作为一种单药疗法，用于含铂化疗病情部分缓解或完全缓解的复发性卵巢上皮、输卵管或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗；（2）作为一种单药疗法，用于既往已接受2种或多种化疗且携带有害BRCA突变（生殖系和/或体细胞）相关的卵巢上皮、输卵管或原发性腹膜癌成人患者的治疗。（3）作为一种单药疗法，用于治疗接受过雄激素受体（AR）导向治疗和紫杉烷化疗、携带有害BRCA突变（生殖系和/或体细胞）相关转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。