Nature子刊深度剖析!如何靶向作用髓系细胞开发广谱型抗癌疗法!

2020年6月29日 讯 /BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Nature Cancer上题为“Rel-ating myeloid cells to cancer therapy”的综述报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们论述了髓系细胞如何与癌症疗法之间存在密切关联。免疫检查点阻滞在癌症疗法中的应用前景非常广阔，然而，T细胞特异性的检查点抑制剂或许并不能有效治疗癌症患者，转录因子c-Rel能够调节髓系细胞的促炎性极化以及抗免疫反应。

自美国《国家癌症法典》宣布“向癌症宣战”成为美国联邦法律以来的50年间，癌症防治工作取得了重大进展，其中一些进展包括靶向性疗法的开发，比如针对肿瘤细胞受体的抗体和受体酪氨酸激酶抑制剂，或基于特殊生物标志物的疗法，这些能预测机体对抗癌制剂的有效反应；而一种能够极大改变科学家们对癌症理解和治疗的领域就是免疫疗法，第一批免疫疗法制剂能够激活癌症患者体内的内在免疫反应从而来抵御癌症进展，其重点关注的是如何苏醒耗竭的T细胞，而针对癌症治疗的T细胞检查点抑制剂的开发则能够让患者产生显著的反应，尽管如此，很多患者，尤其是机体携带少量或并没有肿瘤浸润T淋巴细胞的患者仍然无法从这些治疗策略中获益。文章中，研究人员论述了如何通过靶向作用免疫抑制性髓系细胞中的转录因子c-Rel来抑制肿瘤进展并促进T细胞检查点阻滞所介导的抗反应，这或许就有望帮助研究人员开发出一种新型潜在的免疫性疗法。

图片来源：Takahashi, H.,et al. Nat Cancer doi：10.1038/s43018-020-0069-8

髓系细胞包括循环和组织驻留的粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突细胞等，其独有的特性是表达CD11b标志物，而且其具有强大的转录可塑性潜能；肿瘤中的髓系细胞远比淋巴细胞丰富，而且髓系细胞还能在骨髓和患者机体循环中被大大扩展，由于其能够抑制T细胞激活，因此肿瘤宿主中循环的髓系细胞也被称为骨髓衍生的抑制性细胞（MDSCs，myeloid-derived suppressor cells），研究者表示，c-Rel能控制肿瘤中髓系细胞的极化，而c-Rel的特殊抑制子能够明显抑制肿瘤进展并能与T细胞免疫检查点抑制剂产生协同作用，这些研究结果揭示了免疫抑制性髓系细胞作为免疫微环境关键调节子的重要性。

c-Rel是一种特殊的转录因子，其属于结构和功能相关的NF-kB转录因子相关家族，这些转录因子在大多数细胞中能够广泛表达，当被细胞因子、病原体或损伤相关的分子模式受体激活后，这些转录因子就会介导机体快速的转录反应，与NF-kB其它家族成员不同的是，c-Rel主要会在淋巴细胞和髓系细胞中进行表达，尽管c-Rel的缺失此前并未揭示该因子在胚胎发育过程中具有特异性的作用，但研究者发现，其在调节MDSC调节的抗免疫反应过程中扮演着非常重要的角色。

研究者发现，小鼠同系和淋巴瘤肿瘤的生长会因c-Rel的缺失而明显受损，利用抗体剔除的骨髓群体和骨髓细胞特异性敲除模型进行研究，研究者发现，Gr1+髓系细胞中c-Rel的缺失与肿瘤生长受限及肿瘤内IFN-γ+TNFα+CD8+ T 细胞的增加直接相关，在携带肿瘤的小鼠中，c-Rel的缺失与血液和中CD11b+Gr1+单核细胞和粒细胞的水平下降有关，而CD11b+F4/80+Gr1–巨噬细胞的水平并不会受到影响，相关研究结果表明，c-Rel会调节小鼠机体中MDSCs的水平，但对于健康小鼠机体中基底循环的髓系细胞并无影响。c-Rel的剔除会诱发MDSCs的促炎性极化，其主要特点表现为糖酵解水平的增加及线粒体呼吸率的降低。

目前研究人员迫切需要开发出新型治疗性制剂来抑制肿瘤相关髓系细胞所产生的高度免疫抑制性功能，为此，研究人员开发了一种名为R96A的c-Rel新型抑制剂，同时在体内肿瘤生长过程中检测了其作用效果，R96A能明显减少野生型小鼠机体中肿瘤的生长（对c-Rel缺失的小鼠并无影响），更为重要的是，这种治疗性制剂能阻断MDSCs对T细胞的免疫抑制性效应，由于T细胞检查点抑制剂能通过一种不同于c-Rel抑制剂的作用机制来抑制防止T细胞耗竭的肿瘤生长，因此研究人员就将髓系检查点抑制剂R96A与T细胞检查点抑制剂抗PD-1疗法结合进行分析，结果发现，这种抑制剂联合疗法相比单独使用而言或许能产生强大的抑制生长的功效。

这些研究发现强调了靶向性信号转导、转录和表观调节在寻找控制免疫抑制方面的潜力，然而研究者表示，免疫反应过程中的转录控制或许是非常复杂的，比如，他们并不清楚为何c-Rel会促进MDSCs中的免疫抑制性转录，但却会在巨噬细胞中促进促炎性的转录过程，详细比较MDSCs和巨噬细胞中c-Rel的表达、激活及与启动子的相互作用或许能够帮助提供更多线索来帮助开发更多控制髓系细胞介导的免疫抑制的新型疗法。