Science：严重停顿!口服非核苷类STING冲动剂MSA

2020年8月26日讯/BIOON/---STING卵白被它的自然配体---环鸟-腺二核苷酸（cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate, cGAMP）激活，激发旌旗灯号转导反响，引诱I型搅扰素和其他促炎细胞因子的释放。STING掌握的搅扰素发生介入抗病毒进攻以及抗免疫反响。应用药物激活STING被以为是一种很有出路的癌症医治战略。

第一代STING冲动剂是cGAMP的环状二核苷酸（cyclic dinucleotide, CDN）相似物。当在植物模子中全身给药时，因为无处不在的STING表达，它们在肿瘤和正常组织中等效地引诱炎性细胞因子表达。是以，今朝正在停止的基于CDN的STING冲动剂都是经过直接瘤内打针的方法给药，这就将它们的使用规模限制在多数几种肿瘤。为了将它们使用于各类各样的癌症，须要合适零碎性给药并优先靶向的STING冲动剂。

在一项新的研讨中，来自美国默克公司的研讨人员发明一种以前未知的化合物（MSA-2）可零碎性给药，并经过它的共同感化机制优先靶向。此外，MSA-2易于口服给药，因为便利和本钱低，这是一种幻想的给药门路。相干研讨成果揭橥在2020年8月21的Science期刊上，论文题目为“An orally available non-nucleotide STING agonist with antitumor activity”。

STING冲动剂MSA-2，图片来自Science, 2020, doi:10.1126/science.aba6098。 MSA-2是在β搅扰素排泄的化学引诱剂的表型挑选中被判定出来的。在无细胞实验中，MSA-2可与人类和小鼠STING联合。MSA-2在小鼠中表示出相似的口服和皮下裸露。在荷瘤小鼠中，MSA-2经过两种给药门路引诱血浆和肿瘤中的β搅扰素降低。耐受性优越的MSA-2疗程引诱了携带MC38同系肿瘤（syngeneic tumor）的小鼠体内的肿瘤衰退。年夜多半表示出完整衰退的小鼠对MC38细胞的再次接种有抵御力，这标明耐久的抗肿瘤免疫反响树立了。在对PD-1阻断反响中等或较差的肿瘤模子中，MSA-2和抗PD-1抗体的组合应用在克制发展和延伸生活期方面优于单药医治。

构造研讨标明，MSA-2以非共价二聚体的方式与STING联合，并出现封锁构象。每个联合的MSA-2与STING同源二聚体的两个单体互相感化。这种最复杂的模子可以说明MSA-2的一切不雅察到的均衡和动力学行动：MSA-2在溶液中以单体和非共价二聚体的方式存在，处于对单体有激烈偏好的均衡形态；MSA-2单体不克不及联合STING，而非共价的MSA-2二聚体则以纳摩尔亲和力联合STING。MSA-2相似物的共价偶联二聚体对STING表示出摩尔的亲和力，这进一步支撑了这种模子。

模仿和试验剖析猜测作为一种弱酸，MSA-2在酸化的肿瘤微情况中会比在正常组织中表示出更年夜的细胞效率，这是因为细胞进入和滞留的添加，再加上STING占用率对MSA-2浓度依附性固有陡增。MSA-2在肿瘤中对STING的优先激活能够在很年夜水平上有助于不雅察到这种化合物优越的体内抗活性和耐受性。

总之，在这项新的研讨中，这些作者发明MSA-2是一种口服的人STING冲动剂，描绘了它的判定、体内抗特征和感化机制。MSA-2能够被证实对发明和设计合适临床零碎给药的人STING冲动剂有价值。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

1.Bo-Sheng Pan et al. . Science, 2020, doi:10.1126/science.aba6098.

2.Thomas F. Gajewski et al. . Science, 2020, doi:10.1126/science.abc6622.