Science子刊：严重停顿!提醒C9orf72 poly(GR)集合引诱TDP

2020年9月13日讯/BIOON/---基因C9orf72中的反复扩增会招致肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）和额颞叶聪慧症（frontotemporal dementia, FTD），这是两种具有配合特点的神经退行性疾病。卵白TDP-43（TAR DNA-binding protein 43）原谅体是FTD和ALS的病理特点，包含C9orf72基因中的G4C2反复扩增惹起的病例（c9FTD/ALS）。

一部门ALS/FTD患者在年夜脑内呈现细胞质TDP-43集合物。介导TDP-43集合物构成的机制尚不清晰。

在一项新的研讨中，为了针对C9orf72渐变和TDP-43病理之间的接洽供给机制上的新见地，来自美国梅奥诊所和宾夕法尼亚年夜学佩雷尔曼医学院等研讨机构的研讨人员证明因C9orf72基因中的G4C2反复扩增而构成的G4C2反复序列经表达后发生的甘氨酸-精氨酸反复卵白（glycine-arginine repeat protein, poly(GR)）足以增进内源性TDP-43集合。相干研讨成果近期揭橥在Science Translational Medicine期刊上，论文题目为“C9orf72 poly(GR) aggregation induces TDP-43 proteinopathy”。

图片来自Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.abb3774。 特殊地，毒性的poly(GR)卵白以RNA不依附的方法介导全长TDP-43的封存，从而引诱细胞质TDP-43原谅体构成。

此外，在GFP-(GR)200小鼠中，poly(GR)惹起核质转运因子（nucleocytoplasmic transport factor）和核孔复合卵白的毛病定位。这些毛病定位事情招致了内源性TDP-43在细胞质中的异常积聚，在那边它与poly(GR)配合集合。

最初，这些研讨人员证明应用靶向G4C2反复序列的反义寡核苷酸处置表达poly(GR)的小鼠可以下降poly(GR)载量，并随同着TDP-43病理和神经变性的削减，包含降低的血浆神经丝轻链（neurofilament light, NFL）浓度。这些成果有助于说明poly(GR)驱动TDP-43卵白病变的机制，并证明G4C2靶向药物可下降体内TDP-43病理，并证实血浆NFL浓度的变更变有助于深化懂得疾病润饰医治的疗效。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Casey N. Cook et al. . Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.abb3774.