Nature：提醒核小体联合招致cGAS掉活的分子根底

2020年9月16日讯/BIOON/---在一切哺乳植物中，环状GMP-AMP合酶（cGAS）感知病原DNA的入侵，并安慰炎症旌旗灯号转导、自噬和凋亡。cGAS都是经过检测处于毛病地位的DNA来发扬感化的。在正常前提下，DNA被慎密地包装在细胞核中并遭到维护。DNA没有来由会在细胞四周自在挪动。当DNA片断的确最终逃离细胞核并进入细胞质中时，这平日标明存在着一些不祥之兆，比方来自细胞内的毁伤或来自侵入细胞内的病毒或的外来DNA。

cGAS卵白经过辨认这种处于毛病地位的DNA而发扬感化。在正常情况下，它在细胞中处于休眠形态。然则一旦cGAS检测到DNA存在于细胞核里面，它就忽然起感化。它发生另一种化学物资---一种被称作2"3"环状GMP-AMP（cGAMP）的第二种信使，从而激发一种分子链反响，成果就是提示细胞中的DNA异常存在。在这种旌旗灯号级联反响停止时，细胞要么获得修复，要么因破坏到无法修复的境地，它就会自我毁坏。

然则细胞的安康和完好性取决于cGAS可以将有害的DNA和外来DNA或在细胞蒙受毁伤和应激时代释放出的本身DNA区离开来。

图片来自Frontiers in Immunology, 2018, doi:10.3389/fimmu.2018.01297。 病原体起源的核酸能引诱强无力的后天免疫反响。环状GMP-AMP合酶（cGAS）是一种双链DNA（dsDNA）传感卵白，可催化分解环状二核苷酸cGAMP，所发生的cGAMP经过STING-TBK1-IRF3旌旗灯号轴7-11介导I型搅扰素的引诱。cGAS存在于细胞质中，它对本身DNA不具有反响性已被普遍承受。但是，近期的研讨已标明，cGAS次要存在于细胞核中，慎密的核小体约束让cGAS坚持在非活性形态。

在一项新的研讨中，来自美国德州农工年夜学的研讨人员发明cGAS以摩尔亲和力联合核小体，并且核小体联合强无力地克制cGAS的催化活性。为了说明核小体联合招致cGAS掉活的分子根底，他们肯定了小鼠cGAS与人核小体联合在一路时的高温电镜（cryo-EM）构造。相干研讨成果于2020年9月10日在线揭橥在Nature期刊上，论文题目为“The Molecular Basis of Tight Nuclear Tethering and Inactivation of cGAS”。

这种构造标明cGAS经过它的第二DNA联合位点与组卵白H2A和H2B构成的带负电的酸性口袋（acidic patch）联合。高亲和力的核小体联合阻拦dsDNA联合，并使cGAS处于非活性构象。毁坏核小体联合的cGAS渐变极年夜地影响细胞中cGAS介导的旌旗灯号转导。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Baoyu Zhao et al. . Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2749-z.