Nature：严重停顿!提醒染色质克制cGAS从而阻拦本身免疫反响机制

2020年9月16日讯/BIOON/---在初等生物中，检测到细胞质中的DNA会激发免疫反响。感知“错位”DNA的酶也存在于细胞核中，但细胞核DNA没有如许的后果。现在，在一项新的研讨中，来自德国慕尼黑年夜学的研讨人员申报了为何会如许。相干研讨成果于2020年9月10日在线揭橥在Nature期刊上，论文题目为“Structural basis for sequestration and autoinhibition of cGAS by chromatin”。

cGAS(白色)与核小体组卵白(蓝色)联合在一路时的高温电镜构造，图片来自Karl-Peter Hopfner。 初等生物细胞中的年夜部门DNA被限制在细胞核中，而一切其他细胞器DNA都被限制在细胞质中肯定的细胞区室内。是以，DNA呈现在细胞质的可溶性相（soluble phase）被后天免疫零碎说明为细胞内病原体---平日是或病毒---存在的旌旗灯号，虽然细胞和衰老细胞也可以将细胞核DNA或线粒体DNA释放到细胞质中。错位的DNA---无论是来自细胞核、线粒体照样细胞外的DNA---都邑惹起激烈的免疫反响，这种反响是由cGAS酶启动的。历久以来，迷信家们不断以为cGAS自己只定位在细胞质中。

但是，近期的研讨已标明，这种卵白实践上优先存在于细胞核中。这一发明天然而然地提出了一个成绩：是什么阻拦了cGAS与细胞核DNA联合并激发反响。现在，在这项新的研讨中，由Karl-Peter Hopfner传授引导的慕尼黑年夜学基因中间的一个迷信家团队与Veit Hornung传授及其同事们协作，提醒了cGAS与细胞核中染色体DNA互相感化的性质，并说明了为什么这种互相感化不克不及激活后天免疫零碎。

cGAS与细胞核DNA联合后，汇合成一种触发细胞内旌旗灯号级联反响的信使分子，从而招致介导炎症反响的卵白发生。这个进程关于清除沾染性病原体是必弗成少的。但是，它也与疾病的发生有关，个中的一些疾病实践上触及针对细胞本身DNA的抗体的发生。是以，cGAS存在于细胞核中的现实似乎与后天免疫零碎的维护功效纷歧致，这是由于细胞核中的这种酶自己的激活会招致针对细胞核DNA的反响。Hopfner说，“奇异的是，比来的数据实践上标明，cGAS与在细胞核中发明的DNA-卵白复合物---即所谓的染色质---的慎密联合关于预防基于DNA的本身免疫至关主要。”

在染色质复合物中，DNA被包裹在由称为焦点组卵白（core histone）的卵白构成的盘状颗粒上。由此发生的“核小体”由与焦点组卵白没有直接联系关系的“接头DNA（linker DNA）”衔接在一路。经过高温电镜，Hopfner及其同事们可以证明cGAS仅与染色质的卵白成分联合，而不与DNA自己互相感化。论文配合第一作者、慕尼黑年夜学的Carina de Oliveira Mann说，“这是一个很年夜的惊喜。此外，它的联合形式确保了cGAS的DNA辨认位点被阻断。是以，即便在基因激活进程中，它邻近的DNA可以接近其他卵白，这种酶也会在细胞核中掉去活性。抵触的是，这提醒着，经过将这种酶困于非活性形态，染色质实践上是cGAS的贮存库。”

现实上，cGAS在染色质中包裹不那么慎密的区域内被最无效地克制，年夜多半基因都位于这些区域。Hopfner说，“这能够说明为什么cGAS在细胞质中被称为微核（micronuclei）的器械激活，在那边染色质被以为是慎密包裹的。”微核由遭到核膜包抄的染色体片断构成。它们是疾速发展的细胞中染色体别离毛病或电离辐射形成的DNA毁伤的产品。

Hopfner说，“我们的研讨代表着我们对cGAS若何与染色质互相感化的懂得向前迈出了主要的一步。这将协助我们说明这种酶在癌症和本身免疫疾病的配景下激发的炎症反响。”（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

1.Sebastian Michalski et al. . Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2748-0.

2.How cGAS enzyme is kept bottled up

https://phys.org/news/2020-09-cgas-enzyme-bottled.html