Nature：几十年谜团终处理!提醒SLC25A51是哺乳植物线粒体NAD+转运卵白，无望为一系列疾病开辟新的疗法

2020年9月21日讯/BIOON/---在一项新的研讨中，来自美国宾夕法尼亚年夜学和德克萨斯州年夜学奥斯汀分校等研讨机构的研讨人员处理了几十年来关于一种为细胞线粒体供给能量的症结卵白（即SLC25A）的谜团，这种症结卵白可以被用来寻觅医治神经退行性疾病和癌症等疾病的新办法。相干研讨成果近期揭橥在Nature期刊上，论文题目为“SLC25A51 is a mammalian mitochondrial NAD+ transporter”。

图片来自CC0 Public Domain。 这些研讨人员发明SLC25A51基因介导了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）---细胞代谢中的一种根底辅酶---向线粒体的转运。在线粒体中，来自养分物的能量被转化为细胞所需的化学能。低程度的NAD+是衰老的标记，并与肌肉萎缩症和心力弱竭等疾病有关。

论文配合通信作者、宾夕法尼亚年夜学佩雷尔曼医学院心理学副传授Joseph A. Baur博士说，“我们早就晓得NAD+在线粒体中起着至关主要的感化，但它若何达到那边的成绩不断没有获得解答。这一发明开拓了一个全新的研讨范畴：鉴于现在我们晓得NAD+是若何达到线粒体的，我们实践上可以在亚细胞程度上把持---选择性地剔除或添加---它。”另一名论文配合通信作者为德克萨斯年夜学奥斯汀分校分子生物迷信系助理传授Xiaolu Ang Cambronne博士。

这一发明停止了历久以来关于NAD+若何进入线粒体基质的未知形态。在此之前，几个假说不断在传播，包含哺乳植物线粒体没有才能运输NAD+，而是完整依附这种细胞器内的NAD+分解，但在2018年，Baur试验室在一项揭橥在eLife期刊上的研讨中申报说，NAD+转运卵白担任转运NAD+，从而消除了这个设法主意（eLife, 2018, doi:10.7554/eLife.33246）。

从那开端，Baur及其研讨团队开端寻觅哺乳植物线粒体NAD+转运卵白的基因身份，锁定了包含SLC25A51在内的几个基因，这些基因经猜测为转运卵白，然则它们的功效依然未知。SLC25A家族成员编码定位于线粒体上的可携带物资穿过线粒体膜的卵白。

论文第一作者、Baur试验室博士后研讨员Timothy S. Luongo博士说，“在我们的办法中，我们专注于那些被肯定为对细胞活气至关主要的基因。NAD+是保持线粒体介导的能量临盆所需的根本分子。我们猜测，线粒体NAD+转运功效损失将会毁坏氧化磷酸化，并能够下降细胞的存活率。”

在试验室试验中，这些研讨人员从人细胞平分离出线粒体，并测量了敲除SLC25A51或过度表达它后的NAD+程度。应用线粒体靶向的NAD+“生物传感器”，他们发明这个基因表达程度的变更可以特异性地掌握线粒体的NAD+程度。

Luongo说，“我们不雅察到，SLC25A51表达的损失极年夜地改动了线粒体耗费氧气和发生ATP以及将NAD+转运到线粒体基质中的才能。此外，在与Cambronne试验室的协作中，我们可以证明在缺少内源性线粒体NAD+转运卵白的中表达SLC25A51可以恢复NAD+线粒体转运。” 靶向调理NAD+程度可用于各类疾病的医治；但是，它更多的是一种搜罗万象的办法，即在细胞的一切部门添加或削减它的程度，这能够招致基因表达或其他类型的代谢产生不测改动。在这项新的研讨中，这些研讨人员初次肯定了一个特定的靶标，而且可以仅在线粒体中而没有在细胞的其他部门下降了它的程度。

掌握线粒体中NAD+的程度，从而掌握线粒体中的代谢进程，能够对研讨和开辟新的疾病医治办法有严重意义。激活这种转运机制有能够使得细胞倾向于有氧呼吸而不是糖酵解来制作能量。比方，分歧类型的癌症严重依附糖酵解，是以构建出一种没有这种代谢的晦气情况能够是一种战略。或许，反过去说，人们有能够阻拦给高度呼吸的癌细胞供给线粒体NAD+，从而迫使它们依附于糖酵解。心脏须要年夜量由线粒体发生的能量来继续向外周组织供血。招致心力弱竭的一个次要身分是线粒体功效妨碍，是以靶向调理线粒体转运NAD+的才能能够改良衰竭心脏的功效。在活动方面，转向更多的氧化代谢可以进步耐力。

这项研讨依然处于晚期阶段，然则为以线粒体NAD+和这个基由于中间的新研讨翻开了一扇门。接上去，这些研讨人员将研讨NAD+转运的心理功效，以及这一机制是若何被调控的，以及在削减或添加基因表达之外开启和封闭转运的办法。

Baur说，“一种特异性改动线粒体NAD+池的办法是很多研讨人员不断在寻觅的器械，是以我们等待我们将会看到这个基因在浩瀚零碎中被靶向。我以为这将是一个十分有价值的对象，以协助我们更好地懂得线粒体NAD+的功效及其医治潜力。”（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

1.Timothy S. Luongo et al. . Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2741-7.

2.Antonio Davila et al. . eLife, 2020, doi:10.7554/eLife.33246.

3.Penn Researchers Solve Decades Old Mitochondrial Mystery that Could Lead to New Disease Treatments

https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2020/september/penn-researchers-solve-decades-old-mitochondrial-mystery-that-could-lead-to-new-disease-treatments