Cell：初次解析出致幻剂与5

2020年9月23日讯/BIOON/---诸如麦角酰二乙胺（LSD）、裸盖菇素（psilocybin）和墨斯卡灵（mescaline）之类的致幻剂会招致严重且往往是耐久的幻觉，然则它们在医治重度等严重精力疾病方面显示出宏大的潜力。为了充沛研讨这种潜力，迷信家们须要晓得这些药物若何在分子程度上与脑细胞互相感化，以惹起它们的惹人瞩目的生物效应。

在一项新的研讨中，美国北卡罗来纳年夜学教堂山分校的Bryan L. Roth博士和斯坦福年夜学的Georgios Skiniotis博士及其同事们朝着这个偏向迈出了一年夜步。他们初次解析出这些致幻剂与脑细胞外表上的5-HT2A血清素受体（5-HT2A serotonin receptor, HTR2A）联合在一路时的高分辩率构造。相干研讨成果揭橥在2020年9月17日的Cell期刊上，论文题目为“Structure of a Hallucinogen-Activated Gq-Coupled 5-HT2A Serotonin Receptor”。

图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.08.024。 这一发明曾经在引诱人们摸索更准确的化合物，这些化合物可以清除幻觉，但仍有很强的医治后果。此外，迷信家们还可以无效地改动LSD和裸盖菇素等药物的化学成分，个中裸盖菇素是蘑菇中的致变幻合物，已被美国食物药品治理局（）授予医治的冲破性位置。

论文配合通信作者、北卡罗来纳年夜学教堂山分校医学院药理学传授Bryan L. Roth博士说，“数以百万计的工资了消遣而服用这些药物，现在它们正逐步成为医治药物。初次懂得它们在分子程度上若何发扬感化真地很主要，这是懂得它们若何起感化的症结。鉴于裸盖菇素对的明显疗效（在II期中），我们信任我们的发明将加快发明疾速起效的抗抑郁药，并有能够发明医治重度焦炙和物资应用妨碍等其他疾病的新药。”

迷信家们以为，HTR2A在人类年夜脑皮层中的表达程度十分高，它的激活是致幻药物起感化的症结。Roth说，“当激活时，这种受领会招致神经元以分歧步和无序的方法放电，从而将乐音输出到年夜脑零碎中。我们以为这是这些药物招致迷幻体验的缘由。但今朝还完整不清晰这些药物是若何发扬它们的医治感化的。”

在这项新的研讨中，Roth试验室与斯坦福年夜学医学院构造生物学家Skiniotis协作。Skiniotis说，“多项分歧的研讨停顿的联合使得我们可以停止这项研讨。个中之一是制备出更好、更平均的5-HT2A受体卵白。另一个是高温电镜技巧（cryo-EM），它使得我们可以不雅察十分年夜的复合物，而不用让它们结晶。”

Roth表彰了他试验室的博士后研讨员Kuglae Kim博士，这是由于Kim果断不移地摸索各类来纯化和波动十分软弱的血清素受体HTR2A。Roth说，“Kim很了不得。我毫不夸大地说，他完成的任务是最难做的工作之一。在三年的工夫里，在一种郑重的、重复的、发明性的进程中，他可以稍加修正血清素卵白，如许我们就可以获得足够数目的波动卵白来停止研讨。”

Roth团队应用Kim的研讨任务，初次提醒了LSD与HTR2A联合在一路时的X射线晶体构造。主要的是，Skiniotis及其团队随后应用高温电镜技巧提醒了一种名为25-CN-NBOH的原型致幻剂与这全部受体复合物（包含效应卵白Gαq）联合在一路时的图像。在年夜脑中，这个复合物掌握神经递质的释放，并影响很多生物进程和神经由程。Kim应用高温电镜图像来阐明HTR2A在氨基酸程度上的准确构造。

Roth和同事们现在正将他们的发明使用于基于构造的新药物发明，以便开辟新的医治药物。个中的一个目的是发明潜在的候选药物，这些候选药物能够可以在没有致幻后果的情形下供给医治好处。

Skiniotis说，“我们对这些药物若何与HTR2A受体联合懂得越多，我们就越能懂得它们的旌旗灯号转导特征。这项研讨还没有给我们供给全貌，然则它供给了个中的相当年夜一部门。”（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

1.Kuglae Kim et al. . Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.08.024.

2.A scientific first: How psychedelics bind to key brain cell receptor

https://phys.org/news/2020-09-scientific-psychedelics-key-brain-cell.html