Mol Cancer Ther：靶向细胞压力反响有助于医治B细胞瘤

2020年10月15日讯/100医药网BIOON/---Wistar研讨所的研讨人员和圣母年夜学的协作者正在开辟针对内质网（ER）应激反响门路的抗癌化合物，这些门路与多发性骨髓瘤（MM），慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和淋巴瘤的产生有关。相干研讨揭橥在比来的《Molecular Cancer Therapeutics》杂志上。

ER是我们细胞中的主要细胞器，担任监视正常前提下卵白质折叠的质量掌握，并经过激活特定机制和旌旗灯号传导门路（例如IRE-1 / XBP-1门路）来应对在压力前提下发明的毛病折叠卵白质的积聚触发一系列事情，使细胞恢复正常的心理形态。

Wistar传授Chih-Chi Andrew Hu博士的试验室以及协作者标明，针对ER应力旌旗灯号传导反响是针对各类依附ER应力的B细胞癌的无效战略收回旌旗灯号以在压力前提下生活。

Wistar Institute和Notre Dame团队正在协作开辟一种新型化合物，以克制IRE-1卵白并阻断IRE-1 / XBP-1门路的功效，从而增进MM和CLL等恶性B细胞的存活细胞。 Hu和协作者正在开辟的IRE-1克制剂在几种临床前癌症模子中已显示出令人鼓舞的活性。

“我们细心比拟了很多已揭橥的IRE-1 / XBP-1门路克制剂与我们本人的克制剂，标明我们的化合物是靶向这种门路在恶性B细胞中最靠得住的小分子克制剂，而我们揭橥的很多其他克制剂被测物的活性低于尺度或有不良的脱靶感化。”

该团队测量了各类克制剂在试管和细胞内阻断IRE-1 RNase RNase活性的才能。进一步评价了表示最佳的分子对MM，CLL和套细胞淋巴瘤的细胞毒性，既可作为单一药物，也可与PI3K / AKT门路克制剂（用作这些恶性肿瘤的靶向疗法）结合应用。

该小组开辟的两种克制剂B-I09和D-F07在较低浓度下表示出最高和最长的克制活性。

为了进步这些化合物的肿瘤特异性，Hu及其同事应用了肿瘤细胞的功效。因为肿瘤细胞平日比正常细胞发生更高的过氧化氢（H2O2）程度，是以研讨人员设计，分解和测试了用硼酸盐笼润饰的新型克制剂，该克制剂须要高程度的H2O2才干随后启动其对IRE-1的克制活性。

E-F02是B-I09的一种润饰前药方式，可以被H2O2最佳激活，从而克制恶性B细胞中的IRE-1。此外，与引诱细胞中H 2 O 2发生的化合物组合，其杀伤活性进一步加强。通信作者，Hu试验室的迷信家Chih-Hang Anthony Tang博士说：“ E-F02的克制活性可以在体外对癌细胞停止特异性时空掌握。下一步是在我们的癌症小鼠模子中进一步对其停止体内测试。”

“我们有兴味与生物技巧协作同伴协作，完成对次要候选药物的临床前测试，以便停止针对人类CLL和很多其他癌症（包含实体瘤）的IRE-1 / XBP-1s克制剂的临床开辟，从而有一天可以新的高度特异性和无效的癌症疗法。”（100医药网 100yiyao.com）

资讯出处：

原始出处：Andong Shao et al. Molecular Cancer Therapeutics (2020)

DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-20-0127