卫材利用ERITORAN和E6011相关结论进行COVID-19药物研发并启动非临床研究活动

[编者注]

1. TLR4和Eritoran（E5564）简介

TLR（Toll样受体）是先天免疫系统的受体，并可识别病原体的特定分子结构。研究认为，由TLR启动激活的先天免疫系统在消除病原体、引起炎症反应或抗病毒反应中起关键作用。TLR4是TLR（构成各种受体家族）家族中的一员，可被细菌释放的脂多糖等内毒素激活。Eritoran是Eisai公司内部通过天然产物有机合成技术发现并开发的TLR4拮抗剂。它是类脂A的结构类似物，类脂A是内毒素的活性药效成分。在14项临床研究（包括一项在重度脓毒症中进行的大型III期随机试验）中，既往观察到该抗结剂具有耐受良好的安全性特征。在小鼠流感病毒感染模型中，Eritoran具有抑制细胞因子产生和改善全身状况的作用^[1]。预期可通过抑制TLR4的激活来抑制COVID-19^[2，3]引起的炎症和恶化；TLR4是引起细胞因子风暴的各种细胞因子基因表达信号传递的最上游。

在中度COVID-19住院患者的国际试验REMAP-COVID中，已选择Eritoran作为候选治疗药物。

2. FKN和E6011简介

FKN（fractalkine）是一种具有细胞迁移调节和细胞粘附双重功能的趋化因子，在炎症过程中诱导血管内皮细胞。FKN受体（CX3CR1）主要在单核细胞、巨噬细胞和杀伤淋巴细胞中选择性表达，在将相关细胞高效募集到炎症部位方面起关键作用。有意见认为，FKN-CX3CR1系统与多种慢性炎症性疾病有关，包括炎症性肠病、类风湿性关节炎、肝脏疾病、中枢神经系统疾病、动脉硬化、皮肤病等。E6011是由KAN Research Institute, Inc.（Eisai的研究子公司）开发的人源化抗FKN单克隆抗体，与现有细胞因子治疗不同，E6011具有新作用机制，即通过中和fractalkine（FKN）活性来抑制细胞侵袭。目前，EA pharma Co., Ltd.（Eisai的胃肠疾病子公司）正在克罗恩病患者中开展一项II期临床试验。E6011可抑制CD16+单核细胞（CX3CR1高表达的细胞群，对局部炎症反应起重要作用）与血管内皮细胞紧密结合^[4]。因此，预期E6011可抑制COVID-19中的血管病变的发生和恶化^[5]。

^[1] KA Shirey et al., Nature.2013 May 23; 497(7450):498-502
^[2] P Mehta et al., The Lancet 2020; 395: 1033-1034
^[3] C Huang et al., The Lancet 2020; 395: 497-506
^[4] Y Kuboi et al., Int Immunol. 2019 Apr 26;31(5):357
^[5] H Li et al., The Lancet 2020; 395: 1517-1520