《迷信》子刊深度综述：新冠疫苗的平安性远景若何？

跟着多款新冠候选疫苗的开辟进入3期临床阶段，候选疫苗的平安性也成为年夜众存眷的话题。不少文章都提到，抗体依附性加强（ADE）效应能够成为新冠疫苗的潜在隐患。近日，一名二次沾染新冠病毒的患者在第二次沾染时症状比初次沾染更为严重，也让人猜想这会不会是ADE的感化。

开辟疫苗的研讨人员对ADE效应也早已有所存眷，而且将它作为考量疫苗平安性的一个主要目标。近日，美国加快COVID-19医治干涉和疫苗（ACTIV）任务组的成员在《迷信》子刊Science Translational Medicine上揭橥深度综述，对以往病毒沾染和疫苗开辟中免疫相干性加强疾病案例停止了回想，而且商量了今朝新冠疫苗的平安性远景。

免疫相干性加强疾病的机理

在这篇文章中，作者对免疫相干性加强疾病（immune-associated enhanced disease）的界说为患者因为对特定病原体携带的已有免疫反响而招致疾病更为严重。它包含抗体依附性加强（ADE）效应，这是由病原体特异性抗体介导的疾病症状加强。例如，当登革热病毒沾染时，人体免疫零碎发生的特异性抗体可以经过与病毒上的抗原相联合，介导病毒被巨噬细胞和其它免疫细胞吞噬和降解，从而起到维护感化。但是，假如患者被另一种血清型的登革热病毒沾染， 人体华夏先存在的中和抗体不只能够无法无效发生中和感化，并且它的Fc端经过与细胞上的Fcγ受体相联合，可以协助病毒进入表达Fcγ受体的细胞。病毒的免疫逃逸机制可以让病毒在这些细胞中持续复制并发生新的病毒。

除了抗体介导病原体在更多细胞中繁衍以外，对病原体的免疫反响还能够经过其它门路招致加强疾病。研讨人员给出的另一个例子是上世纪60年月应用福尔马林灭活的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗。研讨发明，两名儿童在接种福尔马林灭活的RSV疫苗后，呈现致命的RSV沾染，他们的症状与补体通路激活相干。患者呈现免疫复合体的构成而且在肺部积聚，同时肺部呈现中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润。这些症状都与倾向Th2的CD4阳性T细胞反响分歧。

对这一RSV疫苗的进一步研讨标明，福尔马林灭活的进程会改动RSV病毒上激起抗体免疫反响的特异性卵白的构象，从而招致疫苗激起的抗体的中和才能降低。与登革热病毒沾染中产生的ADE情形类似，中和才能不强的抗体反而有能够添加疾病的严重水平。

不外研讨人员同时指出，并不是在一切病毒沾染或疫苗应用中都不雅察到加强疾病景象。例如，流感病毒具有相当年夜的多样性，并且世界上的年夜部门人都具有对流感病毒的部门免疫力。但是多年的风行病学研讨显示，固然年夜多半人体内都存在中和才能无限的流感病毒抗体，然则它们很少会发生疾病加强效应。

并且，灭活固然针对的抗原与流感季候时病毒携带的抗原不完整雷同，这些疫苗并没有明显进步疾病加强的风险。此外，灭活型脊髓灰质炎疫苗激起的中和抗体固然对有些血清型的病毒中和才能不强，然则也没有发明加强疾病的申报。是以，经过灭活病毒开辟的疫苗并没有激起无害免疫反响的自然偏向。

冠状病毒在植物模子中的加强疾病研讨

在新冠病毒疫情迸发之前，我们曾经阅历过SARS病毒和MERS病毒的迸发。是以研讨人员曾经开辟出多种模仿SARS-CoV-1、MERS-CoV以及新冠病毒沾染的植物模子，而且在植物模子中停止加强疾病的研讨。

今朝为止，新冠病毒候选疫苗在植物模子中尚未发明激发加强疾病的景象。不外在SARS-CoV-1和MERS-CoV疫苗开辟的进程中，都发明有些接种疫苗的植物在攻毒试验后，呈现细胞程度的免疫病理学特点。在好多情形下，细胞程度上的肺部浸润并未形成分明的呼吸症状或疾病。对SARS-CoV-1和MERS-CoV植物模子中呈现的免疫病理学特点的研讨尚未得出确实的结论（见下表）。已有证据显示偏向于Th2的免疫反响在具有维护效应的同时，也能够发生疾病加强效应。别的，Th17介导的机制能够是一种致病机制。固然在体外研讨中，都可以不雅察到ADE介导的SARS-CoV-1和MERS-CoV病毒沾染，然则在植物接种MERS-CoV或SARS-CoV-1疫苗后能否会呈现疫苗介导的加强疾病尚未完整获得廓清。

疫苗和康复者血清成果给免疫介导加强疾病带来什么启发？

在1期临床实验中，基于技巧和改进型痘苗病毒安卡拉株（MVA）的MERS-CoV候选疫苗均表示出优越的平安性。应用黑猩猩腺病毒（ChAdOx1）表达MERS-CoV刺突卵白的候选疫苗在对24名介入者的12个月随访中也未发明严重。并且，在灭活SARS-CoV-1疫苗和表达SARS-CoV-1刺突卵白的的临床实验中，也未不雅察到免疫介导的加强疾病。这些中也未申报疫苗接种后呈现再次沾染。

今朝为止，曾经颁布的新冠候选疫苗1期临床成果中严重不良反响很少。不外，这些晚期1期临床实验的设计招致它们无法确实证实呈现的严重能否与新冠候选疫苗相干。今朝，3期曾经活着界上多个国度停止。这些实验将供给候选疫苗在接种之后能否会加强疾病的直接证据。