立异组合18个月总生活率达95% 罕见白血病或迎“无化疗”时期

昔日，《新英格兰医学杂志》揭橥了意年夜利GIMEMA协作组Robin Foà传授团队领衔停止的一项多中间2期临床研讨。第二代酪氨酸激酶克制剂达沙替尼（dasatinib）和免疫疗法blinatumomab，在医治费城染色体阳性的急性淋巴细胞（Ph+ ALL）成人患者时显示出杰出的疗效和平安性。作为一线医治，在中位随访期到达18个月时，患者的总生活率和无疾病生活率高达95%和88%。

《新英格兰医学杂志》同日揭橥社论，指出这一“无化疗”的组合疗法无望为医治急性淋巴细胞白血病开启一个新时期。

急性淋巴细胞白血病患者的未知足医疗需求

急性淋巴细胞白血病是儿童中最罕见的白血病。持久以来，由多种化疗药物组成的化疗组合是首选的一线疗法。这种强力化疗手腕固然可以在ALL患者中带来历久治愈，然则化疗的毒反作用招致这一疗法在年长的患者中后果明显降低。是以，寻觅一种毒性更小的医治办法十分主要。

而费城染色体阳性ALL患者是ALL患者中预后最为不良的亚型，这些患者携带BCR-ABL交融基因，它发生的异常卵白可以协助白血病细胞的增殖。跟着可以克制ABL活性的酪氨酸激酶克制剂（TKI）的呈现，这类患者的预后也获得了很年夜水平的改良。这项临床实验中应用的dasatinib是一款可以克制ABL活性的第二代TKI。在以前的中，它与低剂量化疗联用，一线医治年长Ph+ ALL患者时到达97%的完整血液学缓解率。但是，超越折半患者的疾病会复发，复发的次要缘由是残存的癌细胞中呈现耐药性基因渐变。若何避免进入缓解期患者的疾病再度复发，进一步延伸他们的性命，是研发人员须要处理的课题。

在这项实验中，研讨人员应用了免疫疗法blinatumomab作为稳固疗法。Blinatumomab是由安进（Amgen）公司开辟的双特异性抗体，它的一端与B细胞外表的CD19抗体联合，另一端与T细胞外表的CD3受体联合，经过将T细胞募集到白血病细胞邻近并激活T细胞，到达杀伤白血病细胞的感化。

实验流程和成果

这项单臂2期总共注册了63名成年Ph+ ALL患者，他们的中位年纪为54岁（24-82岁）。患者起首承受dasatinib的引诱医治（induction therapy），在引诱医治停止后承受blinatumomab作为稳固疗法。实验的次要起点为承受两个医治周期的blinatumomab稳固医治之后，患者骨髓中的继续分子生物学应对（molecular response）。在患者到达完整血液学缓解之后，他们体内依然能够存在大批的癌细胞。经过敏锐的分子生物学检测手腕，研讨人员可以发明患者体内的巨大残留病变（MRD）。分子生物学应对包含MRD阴性，和MRD阳性然则在可量化的区域之外。

实验成果显示，在完成dasatinib的引诱医治之后，98%（62/63）的患者到达完整血液学缓解，29%（17/59）的患者取得分子生物学应对。

1名患者在取得完整血液学缓解撤退退却出，残剩的61名患者中，58名承受了一个周期的blinatumomab医治，56名承受了两个周期的blinatumomab医治。在第二个医治周期停止时，60%的患者取得分子生物学应对。研讨人员指出，总体来看，取得分子生物学应对的患者比例跟着blinatumomab医治周期的增多而添加，在第三个周期后到达70%，第四个周期后到达81%，第五个周期后到达72%。

在中位随访工夫到达18个月（1-25个月）时，患者的总生活率（OS）为95%，无疾病生活率（DFS）为88%。患者的累积疾病复发率为8% ，个中包含一名严重违背实验计划的患者和一名在取得完整血液学缓解撤退退却出的患者。

15名患者体内的巨大残存病变在引诱医治阶段有增多的迹象，对他们的ABL1基因渐变剖析显示，个中7位呈现耐药性ABL1基因渐变，在承受blinatumomab医治后，这些患者的耐药性基因渐变都被肃清。

一些评论辩论

同期在《新英格兰医学杂志》揭橥的社论指出，这一“无化疗”引诱和稳固医治计划可以到达很高的生活率和无疾病生活率，能够有以下几个缘由：

引诱医治阶段的逝世亡人数很少，只要1名患者在这一阶段逝世亡。

这一组合疗法可以到达很高的分子生物学应对率（意味着患者体内的MRD更少或无法检测到）。

Blinatumomab稳固医治可以肃清发生耐药性ABL1基因渐变的MRD细胞。

异样主要的是，这些疗效成果都在优越的平安性格况下取得，实验中总计记载到21个3级以上不良事情。

社论的作者表现，这一研讨的积极成果开拓了诸多能够性。这一“无化疗”医治战略可否推行到其它类型的ALL患者中，例如Ph阴性ALL和T细胞ALL患者？假如这一实验成果在将来随访工夫更长、患者人数更多的年夜型中获得验证，无化疗引诱疗法也可以被用于医治青少年，最终造福儿童ALL患者。(100yiyao.com）