前列腺癌研讨停顿一览

doi:10.1016/j.ccell.2020.08.007.

在一项新的II期临床实验（称为CheckMate 650）中，来自美国德克萨斯年夜学MD安德森癌症中间等研讨机构的研讨人员发明伊匹单抗（ipilimumab，一种抗CTLA-4抗体）和纳武单抗（nivolumab，一种抗PD-1抗体）的组合应用可在一部门转移性去势抵御性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）患者中发生耐久的反响，个中作为一种“免疫冷”的癌症，mCRPC平日对免疫疗法反响欠安。相干研讨成果近期揭橥在Cancer Cell期刊上，论文题目为“Nivolumab Plus Ipilimumab for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Preliminary Analysis of Patients in the CheckMate 650 Trial”。

在一个之前没有承受过化疗的患者队列中，总反响率（ORR）为25%，中位总生活期（OS）为19个月。在一个之前承受化疗的患者队列中，总反响率为10%，中位总生活期为15.2个月。4名患者（每个队列有2人）完成了完整缓解。

这项CheckMate 650临床实验的成果是初次报道免疫反省点克制剂组合应用在mCRPC中的医治。这项临床研讨的晚期成果已在2019年美国临床肿瘤学会泌尿生殖零碎癌症研究会上揭橥。基于这些研讨成果，今朝正在扩展的临床实验中评价替代的给药计划，以削减医治相干的毒反作用。

论文通信作者、德克萨斯年夜学MD安德森癌症中间泌尿生殖医学肿瘤学传授Padmanee Sharma博士说，“从汗青上看，前列腺癌对免疫反省点克制剂十分耐药，这是由于它是免疫冷的，肿瘤浸润T细胞很少。这些成果标明，添加T细胞浸润随后阻断克制性通路的组合办法能够是一种医治这些患者的有效战略。瞻望将来，我们筹划优化给药计划和剂量，以改良平安性。”

设计组合战略

依据此前一项揭橥在Nature Medicine期刊上的研讨，Sharma及其同事们已发明前列腺癌安排了多种机制来克制抗肿瘤免疫反响（Nature Medicine, 2017, doi:10.1038/nm.4308）。固然抗CTLA-4医治可以招募T细胞，但肿瘤浸润T细胞触发了赔偿性克制通路，包含免疫克制卵白PD-L1和VISTA。

Sharma说，这能够说明了为什么之前评价单种免疫反省点克制剂的临床实验在医治mCRPC患者方面并不无效。

这些研讨人员揣测，将伊匹单抗与纳武单抗联合起来能够会无效地将T细胞招募到肿瘤中并克制由此发生的免疫克制反响。

这项多机构、开放标签临床研讨招募了90名男性mCRPC患者，他们每三周承受一次这种结合医治。这些患者被归入两个队列：一个之前承受化疗的患者队列（下称化疗队列），一个之前没有承受化疗的患者队列（非化疗队列）。这些患者介入者中77.8%为碧眼儿，10%为黑人/非裔美国人，12.2%为其别人。

除反响率外，在化疗队列和非化疗队列中，这种结合医治辨别在46.9%和13.3%的患者中完成了疾病掌握，中位无停顿生活期辨别为5.5和3.8个月。

虽然有积极的反响，但42.2%的非化疗患者和53.3%的化疗患者产生了3级和4级医治相干不良事情。这些不良事情中最罕见的是腹泻、肺炎、结肠炎和脂酶降低。医治相干的不良事情共招致31名患者终止医治。有4例医治相干的逝世亡，每个队列中有2例。

Sharma说，“有一些患者因医治而分明获益，但也有一些患者产生了严重的不良事情，这招致我们修正了这种医治计划，以评价替代的医治计划和剂量，并进步这种办法的平安性。”

基于这些数据，这项临床实验曾经扩展到包含400多名患者，采取分歧的剂量和医治计划，以肯定可以进步疗效和让毒副反响最小化的战略。

摸索与反响相干的生物标记物

这些研讨人员还停止了剖析，以肯定与这些患者临床成果相干的潜在生物标记物。

固然这项临床研讨仅在一小部门患者中展开，然则他们的研讨成果标明，关于肿瘤渐变担负（TMB）绝对较高的患者，这种结合用药能够更无效。这与之前的研讨相分歧，即某些mCRPC患者虽然绝对于其他癌症（如黑色素瘤和肺癌）具有较低的TMB，但能够对免疫反省点阻断医治有反响。

论文配合作者、德克萨斯年夜学MD安德森癌症中间泌尿生殖医学肿瘤学助理传授Sumit Subudhi博士说，“这项新的临床研讨代表了试图依据化疗裸露以及初步的生物标记物剖析来肯定从伊匹单抗和纳武单抗结合医治中获益的mCRPC患者的第一步。迄今为止发生的数据是令人鼓舞的，但我们显然在扩展的患者队列中还有更多的研讨任务要展开，这是由于我们试图开辟具有较少毒反作用的无效组合战略。”

DOI:10.1056/NEJMoa2001342

近日，一篇揭橥在国际杂志NEJM上题为“Nonmetastatic， Castration-Resistant Prostate Cancer and Survival with Darolutamide”的研讨申报中，来自巴黎萨克雷年夜学等机构的迷信家们经过研讨发明，关于非转移性、去势难治性前列腺癌（nonmetastatic， castration-resistant prostate cancer）的男性患者而言，比拟抚慰剂医治而言，应用药物达洛鲁胺(darolutamide)医治或能分明下降患者的逝世亡风险。

医学博士Karim Fizazi表现，这项研讨中我们招募了1509名男性患者，并依照2：1的比例随机分派介入者至达洛鲁胺医治组和抚慰剂组（辨别为955和554名介入者），与此同时介入者持续承受雄激素阻断疗法(androgen-deprivation therapy)，在次要起点剖析成果为阳性后，介入者的医治分派被解盲，而来自抚慰剂组的介入者则被许可穿插承受开放标签的达洛鲁胺停止医治。

在解盲开端时，仍在承受抚慰剂医治的170名患者全体转用达洛鲁胺停止医治，而137名在解盲之前停用抚慰剂的介入者承受了至多一种延伸性命的疗法；研讨者发明，三年后，达洛鲁胺医治组和抚慰剂组介入者的总体生活率辨别为83%和77%，而达洛鲁胺医治组患者的逝世亡风险分明低于抚慰剂组（风险比为0.69），绝对于一切主要起点而言，包含第一次骨骼疾病事情的工夫和第一次应用细胞毒性化疗的工夫，达洛鲁胺医治能给患者带来明显的效益。

研讨者表现，虽然抚慰剂组中有超越一半的患者随后承受了达洛鲁胺或其它延伸性命的医治，但其总体生活率依然年夜有进步。前期研讨人员还将持续深化研讨摸索达洛鲁胺医治关于非转移性、去势难治性前列腺癌患者的潜在医治好处。

doi:10.1016/j.isci.2020.101470

近日，一项登载在国际杂志iScience上的研讨申报中，来自瑞典于默奥年夜学等机构的迷信家们经过研讨在分子程度上提醒了前列腺癌细胞挪动和分散的分子机制，相干研讨成果或无望协助迷信家们开辟医治恶性前列腺癌的新型疗法。

研讨者Maréne Landstr？m表现，我们发明，旌旗灯号分子中一种特别的氨基酸在发动癌细胞上饰演着十分主要的脚色，同时其还能以这种方法来添加癌症转移的风险。文章中，研讨者对发展因子TGF-β（转化发展因子Beta，Transforming Growth Factor Beta）停止了深化研讨，其能调理细胞发展和分化的进程，此前研讨成果标明，TGF-β在好多癌症中都邑过量表达，个中就包含前列腺癌，高程度的TGF-β被以为与患者较差的预后和较低的生活率亲密相干，发展因子会安慰癌细胞在机体中分散并激发危及患者性命的继发性肿瘤，这就是癌症转移的进程。