Nature子刊：克制MEK可将CD8+T细胞重编程为抗肿瘤型记忆干细胞

近年来，跟着对肿瘤的不时增多和深化，使用于临床的医治计划层出不穷。靶向医治和免疫医治都是基于取得的努力于精准医疗的医治办法。

但免疫医治在临床使用中收到了诸多限制，个中之一就是效应性T细胞的缺少招致耐久性较弱，医治无法到达预期后果。是以，急切须要开辟可以克制这些限制的试剂。近年来，T细胞代谢及其效应功效与衰竭成长之间的机械接洽已成为癌症患者的主要医治靶点。在微情况(TME)中，继续的促有丝决裂安慰引诱效应细胞过度决裂，发生衰竭的表型，表示为效应细胞功效削弱，并伤害免疫记忆的发生。

以往的研讨标明，MEK克制剂(MEKi)加强了过继T细胞转移疗法(ACT)的抗肿瘤后果。MEKi发扬感化部门是经过添加免疫原性和调理TME来介导的。但是，MEKi对T细胞功效及其分化和记忆发生的影响却知之甚少。

2020年11月23日，美国乔治敦年夜学SamirN. Khleif小组在《天然—》杂志上在线揭橥文章，研讨了MEK克制剂在CD8+ T细胞代谢重编程和细胞周期停顿中的感化，以及其对TME的免疫调理感化，提醒了MEK克制剂可将CD8+T淋巴细胞重编程为具有弱小抗感化的记忆。

研讨人员起首在小鼠模子上做了验证，即在携带特异性抗原TC-1(HPV16E7)和B16F10 (gp100)的小鼠肿瘤模子中测试了MEK1/2克制剂的免疫后果。之后他们评价了MEKi对TME效应细胞中的p-MEK1/2和p-ERK1/2的表达。成果发明，虽然接种植物的MEKi医治明显下降了TME的p-MEK1/2+和p-ERK1/2+ CD8+ T细胞的频率，但总的和抗原特异性CD8+ T细胞明显添加。年夜量抗原特异性CD8+ T细胞表达颗粒酶B，标明MEKi招致TME功效性抗原特异性效应细胞的扩增。这些数据标明，MEK克制加强了效应CD8+ T细胞的浸润，避免衰竭并坚持效应CD8+ T细胞处于激活形态。

接着，研讨人员基于代谢组学探求了MEK1/2克制对T细胞代谢的影响。起首不雅察了TME中 CD8+T细胞的线粒体质量，与对比植物比拟，经MEKi处置的接种植物的线粒体质量明显添加。形状学上，MEKi处置的细胞具有致密的线粒体和慎密聚积的嵴，标明完好的氧化复原机制和加强的呼吸才能。这些数据证实了代谢顺应性的加强和MEKi处置的CD8+ T细胞对线粒体呼吸的依附更年夜。随后，他们测试了葡萄糖和脂肪酸(FAs)作为MEKi处置的CD8+ T细胞线粒体呼吸底物的绝对奉献，发明在MEKi处置后的CD8+ T细胞，葡萄糖没有被优先用作发生能量的底物。而CPT1a(FAO 20的限速酶)的表达添加，BODIPY(一种亲脂性探针，作为脂质摄取的目标)的摄取添加，是以显示MEKi处置的CD8+ T细胞对FAs的摄取添加。

此外，介入线粒体生物分解的卵白PGC1α的明显添加证明了MEK克制加强了CD8+ T细胞的代谢。众所周知，MEK1/2、ERK1/2和细胞周期卵白D1介入将内部促有丝决裂旌旗灯号与细胞内代谢卵白接洽起来，包含PGC1α和SIRT3。研讨人员发明，MEK克制下降了p-ERK1/2和细胞周期卵白D1的表达，响应地添加了PGC1α的表达。

MEKi处置的CD8+ T细胞的代谢组学和脂质组学剖析

之后，他们还不雅察到，与原始细胞分歧，MEKi医治组中的细胞显示出高增殖才能、Sca1的较高表达和较低的线粒体电位，此外还具有较高的记忆性和活化性标志物。并且在MEKi处置的CD8+ T细胞中，与添加的自我更新才能、延伸的存活和削减的相干的Krupple样因子2 (KLF2)的表达被上调，其也显示削减的细胞凋亡，从而标明TSCM的生成。这些TSCM细胞与地方型记忆性(TCM)细胞分歧，具有更高的自我更新才能、多能性和增殖才能，以及更高的效应基因甲基化。

最初，研讨人员测试了MEK1/2克制对人CD8+ T细胞中TSCM细胞生成的影响。成果标明，与Tnaive细胞分歧，TSCM细胞具有更低的效应基因甲基化和Tcf7开放位点。这些MEKi引诱的TSCM细胞表示出激烈的细胞活化，高抗原特异性回想反响和延伸的生活期。

MEKi引诱人CD8+T细胞的记忆

总之，该研讨证实了MEK1/2i经过对MAPK门路的克制使效应CD8+ T细胞的代谢重编程从而引诱了强抗活性。在初始抗原启动时代，MEK1/2i克制细胞周期卵白D1，经过调理ERK 1/2–细胞周期卵白D1–PGC 1α–SIRT 3–FAO门路，延迟细胞周期过程并加强代谢顺应性，从而增进样记忆(TSCM)细胞的发生。这些TSCM细胞与具有更高的自我更新才能、多能性和增殖才能，以及更高的效应基因甲基化，与Tnaive细胞比拟，TSCM细胞具有更低的效应基因甲基化和Tcf7开放位点。是以，MEKi招致CD8+T细胞重编程构成TSCM，作为具有无效医治特点的效应T细胞的贮存库。(100yiyao.com）