Nature：严重停顿!新型IspH克制剂分子可杀死一系列革兰氏阴性细菌并疾速激活宿主免疫反馈

2020年12月27日讯/BIOON/---在一项新的研讨中，来自美国威斯达研讨所的研讨职员发现了一类新的化合物：它们共同地联合了对泛耐药性病原体的间接杀灭和对立抗菌素耐药性（antimicrobial resistance, AMR）所需的疾速免疫反馈。相关研讨成果于2020年12月23日在线颁发在Nature期刊上，论文题目为“IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance”。

图片来自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-03074-x。 天下卫生组织（WHO）已发布AMR为危害人类的十年夜环球公共卫生威逼之一。据估量，到2050年，耐药性感化每年能够夺走1000万人的性命，并给环球经济带来累计100万亿美元的负担。对一切可用的发生耐药性的名单正在添加，并且很少有新的药物处于开辟管道中，这就迫切必要新的种别来避免公共卫生危机。

论文独特通信作者、威斯达研讨所疫苗与免疫医治中间助理传授Farokh Dotiwala博士说，“咱们采用了一种发明性的、并行不悖的战略来开辟新的分子，这些分子可以杀死难以医治的感化，同时加强宿主的自然免疫反馈。”他们鉴定出新一代的定名为双效免疫抗生素（dual-acting immuno-antibiotics, DAIA）的抗菌素。

现有的抗生素靶向细菌的根本功效，包含核酸和卵白合成、细胞膜的构建和代谢路径。然而，细菌可以通过渐变抗生素所靶向的靶标，使药物失活或泵出，从而得到耐药性。

Dotiwala说，“咱们的推理是，应用免疫体系同时在两条分歧的阵线上攻打，使它们很难发生耐药性。”

Dotiwala和共事们专一于一种代谢路径，这种路径对年夜多半细菌来说是必不行少的，但在人类中却不存在，这使得它成为抗生素开辟的抱负靶标。这条路径被称为甲基-D-赤藓醇磷酸酯（methyl-D-erythritol phosphate, MEP）或许说非甲羟戊酸路径（non-mevalonate pathway），担任类异戊二烯（isoprenoids）的生物合成，此中类异戊二烯是年夜多半致病细菌的细胞生活所需的分子。Dotiwala试验室将目的锁定在类异戊二烯生物合成中的一种紧张的称为IspH的酶，以便阻断这一路径并杀死这些细菌。鉴于IspH在细菌天下中的普遍存在，这种办法能够会靶向一系列。

这些研讨职员应用盘算机建模挑选了几百万种市售化合物与IspH联合的才能，并选出了克制IspH功效最强的化合物作为药物研发的出发点。

因为之前可用的IspH克制剂无奈穿透细菌细胞壁，Dotiwala与论文独特通信作者、威斯达研讨所药归天学家Joseph Salvino博士单干，确定并合成了可能进入外部的新型IspH克制剂分子。

研讨团队证实，当对立生素耐药性细菌的临床拆散株进行体外测试时，IspH克制剂刺激免疫体系的杀灭活性，它们的杀菌特同性比今朝最好的抗生素更强，可杀死包含多种致病性革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌在内的一系列细菌。在革兰氏阴性菌感化的临床前模子中，IspH克制剂的杀菌后果优于传统的抗生素。一切测试的化合物都显示出对人体细胞无毒。

论文第一作者、Dotiwala试验室博士后研讨员Kumar Singh博士说，“免疫激活代表了DAIA战略的第二道攻打线。咱们信任，这种立异的DAIA战略能够代表了天下对立AMR的潜在里程碑，在抗生素的间接杀伤才能和免疫体系的自然力气之间发明了一种协同作用。”（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

1.Kumar Sachin Singh et al. . Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-03074-x.

2.Research team reports new class of antibiotics active against a wide range of bacteria

https://medicalxpress.com/news/2020-12-team-class-antibiotics-wide-range.html