2021年9月3日Science期刊精髓

3.

doi:10.1126/science.abb3356

6个转移RNA（tRNA）合成酶基因的杂合渐变（heterozygous mutations）会引发四周精神病变腓骨肌萎缩症(Charcot-marie-tooth，CMT)，CMT渐变的tRNA合成酶能通过一种未知的机制来克制卵白质的合成。近日，一篇颁发在国内杂志Science上题为“RNA overexpression rescues peripheral neuropathy caused by mutations in tRNA synthetase”的研讨申报中，来自拉德堡德年夜学等机构的迷信家们通过研讨解析了四周精神病变腓骨肌萎缩症产生背地的一种分子机制，这种疾病同时影响活动神经和感觉神经，这一迷信突破或为这种不治之症提供了一种新型的医治伎俩。

图片起源：DOI:10.1126/science.abb3356。

研讨者所研讨的这种CMT亚型年夜约在10万人种会有1例，这也就使得这种疾病成为了一种常见的疾病；截止到当初，迷信家们并不确定这种疾病产生的机制，并且尚没有无效的药物来医治这种常见疾病。患者机体的活动和感觉神经都邑遭到影响，从而招致肌肉有力以及感觉阻碍，研讨者Erik Storkebaum说道，这种疾病会招致患者感觉丢失（比方脚底下的感觉）和肌肉有力等，由此也会招致患者呈现高步态以及脚部畸形；该病的停顿十分迟缓，但却很稳定，患者终极都邑倒退到坐轮椅的境地。

编码tRNA合成酶的6个基因产生渐变就会招致CMT产生，tRNA合成酶能将氨基酸（组成卵白质的根本元件）联合到tRNA上，这是发生卵白质的需要一步；本文研讨中，研讨者发现，一种诸如tRNA合成酶（甘氨酰-tRNA合成酶）的CMT渐变版本仍能联合其tRNA，但随后并未对其进行开释。这种对甘氨酰-tRNA的捕捉耗尽了细胞中tRNA的供给，从而就会招致甘氨酰-tRNA不克不及充沛地运输到核糖体（制作卵白质的细胞器）中；是以，当抵达用于发生甘氨酸的暗码子时，核糖体就会结束发生卵白质，从而就会捣乱卵白质的发生并招致细胞压力反馈的呈现。

4.

doi:10.1126/science.abi9310

惹起COVID-19的冠状病毒SARS-CoV-2曾经表示出倔强抵制年夜多半核苷类抗病毒药物医治的才能。如今，在一项新的研讨中，来自美国爱荷华州立年夜学、明尼苏达年夜学奥斯汀分校和耶鲁年夜学医学院的研讨职员具体引见了SARS-CoV-2中存在的一种症结酶的构造。这种称为校对外切核酸酶（proofreading exoribonuclease, ExoN）的酶从这种病毒的RNA中去除核苷类抗病毒药物，使年夜多半基于核苷相似物的抗病毒药物医治有效。他们解析出ExoN酶的原子构造，这能够招致人们开辟新的办法来使这种酶失活，并为COVID-19患者翻开更好的医治办法。相关研讨成果于2021年7月27日在线颁发在Science期刊上，论文题目为“Structural basis of mismatch recognition by a SARS-CoV-2 proofreading enzyme”。 这些作者展现了家养型和渐变型SARS-CoV-2 nsp10-nsp14与带有3′端错配的RNA底物造成的复合物的高温电镜构造，分辩率从2.5埃到3.9埃。在高温电镜技术中，卵白样品在玻璃冰中刹时冷却到高温，以保管它们的人造构造。这些构造提醒了ExoN底物特同性的分子决议因素，并使人们深化相识冠状病毒RNA合成进程中错配校订的分子机制。相识ExoN酶构造可以开辟出与该酶联合并使其生效的分子。这些发现为合理设计改良的抗冠状病毒药物提供了指导。

论文独特通信作者、爱荷华州立年夜学生物物理学与分子生物学系助理传授Yang Yang说，“要是咱们能找到一种克制这种酶的办法，兴许咱们用现有的核苷类抗病毒药物杀死这种病毒会取得更好的后果。相识这种构造和ExoN若何发扬作用的分子细节可以帮忙指导抗病毒药物的进一步开辟。”

5.

doi:10.1126/science.abi8870

作为一种小型的疾速成长的生物，斑马鱼与人类具备好多雷同的基因。斑马鱼对许多生物学家来说很紧张，由于他们发现斑马鱼十分得当研讨一系列成绩，从无机体若何发育到神经体系若何驱动行动。如今，在一项新的研讨中，来自美国犹他年夜学、布莱根妇女病院、哈佛医学院和麻省总病院的研讨职员开辟出一种名为MIC-Drop的新技术，这种技术可使斑马鱼在年夜规模基因研讨方面将变得加倍弱小。相关研讨成果于2021年8月19日在线颁发在Science期刊上，论文题目为“MIC-Drop: A platform for large-scale in vivo CRISPR screens”。论文通信作者为犹他年夜学药理学与毒理学学系化学生物学家Randall Peterson博士。

MIC-Drop是一种基于crispr的新技术，可以疾速无效地挑选斑马鱼中数百个基因的功效，以更好地相识人类安康和疾病。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abi8870。

MIC-Drop（Multiplexed Intermixed CRISPR Droplets, 多重混合CRISPR液滴）通过将CRISPR体系的组分包装成宏观的油包液滴来解决这个成绩，这些油包液滴可以在不混合其内含物的环境下混合在一路。为了用MIC-Drop对许多基因进行挑选，Peterson团队起首构建出一个gRNA文库。每个gRNA与Cas9酶一路被包装在本人的液滴中。为了跟踪靶基因，每个油包液滴还包含一个辨认其内含物的DNA条形码。

Peterson团队对油包液滴的化学身分进行了微调，以确保它们坚持稳定和团圆性，是以针对分歧基因设计的油包液滴可以混合在一路并装入统一针头。在显微镜下，MIC-Drop使用者将单个油包液滴打针到斑马鱼胚胎中，然后转到下一个胚胎并打针下一个油包液滴。这个进程可以反复数百次，向每个胚胎提供一套CRISPR组分，是以在每个胚胎中，该体系都能灭活单个基因，然后这些作者监测对斑马鱼的潜在影响。

为了展现MIC-Drop的后劲，这些作者测试188个分歧的斑马鱼基因在心脏发育中的潜在作用。在构建针对这些基因的gRNA并将CRISPR体系引入数百个斑马鱼胚胎后，他们发现有一些斑马鱼在成熟后呈现了心脏缺点。应用这些斑马鱼体内的DNA条形码，他们可能将这些缺点追溯到13个分歧基因的失活。因为斑马鱼和人类基因之间的类似性，这一发现能够指向人类心脏发育中曩昔未知的方面。

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