自然:揭示汽车

2022年2月3日/Bion/-2010年夏天，比尔路德维希和道格奥尔森正在与一种叫做慢性淋巴细胞(CLL)的恶性血液癌症进行斗争。他们都接受了很多治疗。随着剩下的治疗选择越来越少，他们自愿成为宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心和佩雷尔曼医学院正在进行的实验疗法的第一批参与者。这种疗法将根除他们的晚期白血病，成为全球头条新闻，开创高度个性化医疗的新时代。

在这种被称为嵌合抗原受体(CAR)T细胞(CAR-T)疗法的实验疗法中，转基因靶向细胞的T细胞是用各自的T细胞为每个患者制造的活体药物。现在，在一项新的研究中，来自宾夕法尼亚大学和费城儿童医院的研究人员发表了对这两名患者的分析，解释了迄今为止CAR-T细胞疗法记录的最长CLL持续时间，并表明CAR-T细胞在注入患者体内至少十年后仍然可以被检测到，这两名患者的病情继续改善。相关研究成果于2022年2月2日在线发表在《自然》杂志上，论文题目为《CD4 car t细胞持续存在的Dece-long白血病修订版》。

该论文的共同第一作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院病理学和实验室医学教授J.Joseph Melenhorst博士说，“这种长期缓解是显著的，目睹患者的无癌生活证明了这种有效对抗癌细胞的‘活药’的巨大功效。看到我们的患者对这种创新的细胞疗法反应良好，我们所有的努力都是值得的。让他们有更多的时间去生活，和亲人一起度过。"

CLL是宾夕法尼亚大学研究并使用CAR-T细胞的第一种癌症，也是成人中最常见的白血病类型。虽然这种疾病的治疗有所改善，但仍然不能用标准的方法治愈。最终，患者会对大多数治疗产生耐药性，许多人仍然死于这种疾病。

基于T细胞受体的测序数据，分析了患者1和2中CAR-T细胞的克隆进化。图片来自自然，2022，doi :10.1038/s 14586-021-04390-6。

奥尔森在1996年被诊断为CLL，路德维希在2000年被诊断为CLL。到2010年，他们的癌症已经变异，不再对标准治疗有反应。然而，作为接受CD19 CAR-T细胞治疗的患者的先驱，他们俩在那一年都实现了完全缓解。作为一名前科学家，奥尔森已经开始长跑，完成了六次半程马拉松。他还为白血病和淋巴瘤协会筹集资金，并帮助新患者。路德维希是一名退休的监狱看守。治疗后，他和妻子乘坐房车环游美国，与家人一起庆祝重要事件，从度假到孙子孙女的出生。2021年初，他死于新冠肺炎综合症。

尽管CD19特异性CAR-T细胞在复发难治性B细胞恶性肿瘤中获得了长期缓解，但对输注的CAR-T细胞的长期潜力和稳定性知之甚少。在他们的最新分析中，这些作者观察到CAR-T细胞随着时间的推移而进化，高活性的CD4细胞群出现并在这两个患者中占主导地位。这些数据表明，这两种患者CAR-T细胞治疗反应存在两个不同的阶段：初始阶段以杀伤T细胞为主，长期缓解阶段由CD4 T细胞控制。在随后的几年里，这些CD4 T细胞继续表现出杀伤细胞的特性并持续增殖，这是CAR-T细胞抗癌功效的标志：它在体内有很强的生存和茁壮成长的能力。

CD4蛋白由CD4基因编码。CD4辅助性T细胞是白细胞，是免疫系统的重要组成部分。其中1例患者，1.4年内CD4 T细胞占CAR-T细胞的97.5%，3.4年至输注后最晚时间点(9.3年)再占99.6%以上。第二例患者，输注7.2年后，CD4 T细胞占CAR-T细胞的97.6%。这一CD4 T细胞占优势的惊人发现让人们重新思考CD4 T细胞可能主要负责区分辅助性T细胞和细胞毒性T细胞的可能性。

该论文的合著者、宾夕法尼亚大学细胞治疗和移植主任大卫l波特博士说，“CAR-T细胞疗法对特定的白血病和淋巴瘤极其有效。我们期待在这些癌症方面继续努力，并关注它们对实体瘤的影响。实体肿瘤领域的研究将在未来几年取得更多进展。我们经常说，我们从每一位接受这种疗法治疗的患者身上学到了一些东西，尤其是路德维希和奥尔森，他们给了我们如此多的线索，以至于我们可以专注于下一代个性化治疗。”

论文的合著者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院病理学和实验室医学教授、帕克癌症免疫治疗研究所所长卡尔h琼博士说，“宾夕法尼亚大学已经开始在包括淋巴瘤在内的更多血液癌症中测试下一代T细胞，并以挑战实体瘤为目标。大量深度学习研究将微调癌症患者使用CAR-T细胞进行治疗的方式，我们期待下一阶段的研究和改进，包括如何最好地将这种方法用于其他癌症和疾病。”(100yiyao.com 100医疗网)