“复旦癌症”科学家绘制了最大的三阴性乳腺癌代谢物图谱

来源：中国生物技术网2022-02-05 09:35

三阴性乳腺癌是“粉红杀手”乳腺癌的一个亚型，约占所有乳腺癌人群的15%。由于恶性程度高、复发转移风险高、缺乏精确的治疗靶点，三阴性乳腺癌也被称为“最凶”的乳腺癌。复旦大学肿瘤医院乳腺外科邵志敏教授、蒋益洲教授带领团队成功绘制了目前全球最大的三阴性乳腺癌代谢物图谱，优化了以往的分类标准，为三阴性乳腺癌的精准个体化治疗提供了新的方向。三阴性乳腺癌复旦分型研究

三阴性是“粉红黑仔”乳腺癌的一个亚型，约占所有乳腺癌人群的15%。由于恶性程度高、复发转移风险高、缺乏精确的治疗靶点，三阴性乳腺癌也被称为“最凶”的乳腺癌。

复旦大学附属医院乳腺外科邵志敏教授、蒋益洲教授带领团队成功绘制了全球三阴性乳腺癌代谢物图谱，优化了以往的分类标准，为三阴性乳腺癌的精准个体化治疗提供了新的方向。作为三阴性乳腺癌复旦分型的延续，研究团队还针对目前疗效最差的两种三阴性乳腺癌亚型，提出抑制代谢途径中关键代谢产物鞘氨醇-1-磷酸和N-乙酰-天冬氨酸的合成，有望成为该类乳腺癌精准靶向治疗的潜在策略。国际权威期刊《细胞研究》近日发表了这一重要成果，达到25.62。

三阴性乳腺癌“复旦分型”突破“无药可治”困境

据报道，“雌激素受体”、“孕激素受体”和“HER2”是目前乳腺癌治疗中最具临床意义的三种细胞分子，常作为乳腺癌精准治疗的靶点，而三阴性乳腺癌正是以这三种细胞分子的阴性表达来命名的。这种“三阴性”的特点也使得三阴性乳腺癌的治疗和疗效不如其他乳腺癌亚型。

为了寻求三阴性乳腺癌的精准诊疗策略，复旦大学附属医院邵志敏教授、蒋益洲教授带领团队开展了一系列研究，持续攻关。2019年，他们率先绘制了全球最大的三阴性乳腺癌多组学图谱，并在此基础上提出了三阴性乳腺癌的复旦分类法，将三阴性乳腺癌分为免疫调节型、腔内雄激素受体型、基础免疫抑制型和间质型四种不同亚型。为每种亚型确定了一些潜在的治疗靶点。

在随即启动的名为“FUTURE”的“保护伞”临床研究中，研究团队验证了以往研究的发现，通过对不同“复旦类型”的精准治疗，突破了以往难治性三阴性乳腺癌患者“无药可治”的困境，将“无药可治”失败的复发转移三阴性乳腺癌的治疗有效率从10%提升至29%。但与此同时，研究团队也发现，此前确定的一些靶点的疗效并未达到预期，例如，腔内雄激素受体型和基底样免疫抑制型疗效不佳且较多。因此，研究团队不断深化对这些疗效不佳的亚型的研究，试图寻找新的治疗靶点，为三阴性乳腺癌患者带来更好的疗效。

绘制最大代谢物图谱，锁定三阴性乳腺癌的“高风险”亚型

为了保证快速增殖，癌细胞通常需要消耗比正常细胞更多的营养和能量，因此肿瘤细胞的代谢明显不同于正常细胞，这往往是科学家的重要研究方向。

邵志敏教授和蒋一舟教授试图进一步

首先，通过对大量数据的综合分析，研究团队发现三阴性乳腺癌的代谢基因特征在不同样本中存在显著差异。各种算法计算的结果提示，根据代谢基因的差异，三阴性乳腺癌可分为三种代谢亚型，即脂质合成型、糖酵解型和混合型。每个代谢亚型可以采用不同的治疗方法，未来可能会推向临床。相应的研究成果发表在国际知名期刊《Cell Metabolism》上。

既往代谢基因研究提示三阴性乳腺癌存在明显的代谢紊乱，需要进一步研究。为此，邵志敏教授和蒋益洲教授团队继续探索三阴性乳腺癌的代谢产物特征。通过对330例三阴性乳腺癌及部分匹配的邻近组织样本进行极性代谢组学和脂质代谢组学检测，最终绘制出目前世界上最大的三阴性乳腺癌代谢物图谱，系统分析了三阴性乳腺癌的代谢组学特征：磷脂、鞘脂等多种脂质显著上调，糖基化相关代谢物积累。代谢特征与基因组变化密切相关。根据代谢物的特点，三阴性乳腺癌可进一步分为三种类型：富含鞘脂型、氧化代谢物和糖基化代谢物富集型和低代谢紊乱型。代谢物分型与以往代谢基因分型有一定程度的符合，优化了复旦分型。

发现复旦分型中的基础免疫抑制亚型根据代谢产物的特点可进一步分为两种类型。这两种亚型的预后明显不同，可以更准确地“锁定”基底样免疫抑制剂亚型三阴性乳腺癌中真正“高危”的患者群体，有助于发现三阴性乳腺癌新的潜在代谢治疗靶点。另一种腔内雄激素受体亚型与富含鞘脂的代谢物亚型有较高的符合度，具有显著的神经酰胺脂质蓄积特征，有可能从中探索治疗靶点。

“腔内雄激素受体型和基底样免疫抑制亚型三阴性乳腺癌是‘FUTURE’研究中疗效差或副作用大的类型。我们希望从代谢的角度进行研究，优化三阴性乳腺癌的诊疗策略，”蒋益洲教授说三阴性乳腺癌代谢物的定位为捕获该亚型乳腺癌的有效靶点奠定了基础。"

在对“高危”基底样免疫抑制亚型三阴性乳腺癌的研究中，研究团队发现N-乙酰-天冬氨酸在谷氨酸代谢网络中起重要作用。通过抑制这种物质的合成，可以有效地抑制的生长。

此外，另一种疗效不佳的腔内雄激素受体型三阴性乳腺癌的代谢研究也取得了重大进展。利用研究团队建立的类器官平台和复旦大学附属医院的动物实验平台，研究人员通过一系列生物学模型证实了靶向鞘氨醇-1-磷酸的合成可能是腔内雄激素受体型三阴性乳腺癌的靶点。

“目前，复旦癌症团队在三阴性乳腺癌‘复旦分型’研究的基础上衍生出了很多分支。从代谢角度出发的相关研究成果，有效丰富了三阴性乳腺癌研究的内涵，夯实了‘临床问题—科研—临床实践’的研究闭环，”邵志敏教授说。“研究团队不断探索，为乳腺癌患者提供更精准的治疗策略，让延长更多三阴性乳腺癌患者的生存时间不再只是梦想。”(100yiyao.com)

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