《科学》分刊:《饥饿》是肝癌治疗的新方向吗？

来源：奇点蛋糕2022-02-14 08:22

这年头，守口如瓶也能治病，就是饮食干预疗法。在这次饮食干预疗法中，模拟禁食饮食(FMD)是一个热点！FMD的特点是低水平的碳水化合物、蛋白质和相对高的脂肪，因此热量限制在标准饮食的50%或更少。近年来，许多动物实验证明，FMD能延长小鼠寿命，减少和延缓癌症的发生，缓解自身免疫性疾病，调节肠道菌群[1-4]。基于此，FMD医药研究

这年头，守口如瓶也能治病，就是饮食干预疗法。

在这次饮食干预疗法中，模拟禁食饮食(FMD)是一个热点！

FMD的特点是低水平的碳水化合物、蛋白质和相对高的脂肪，因此热量限制在标准饮食的50%或更少。近年来，许多动物实验证明，FMD能延长小鼠寿命，减少和延缓癌症的发生，缓解疾病，调节肠道菌群[1-4]。

基于此，FMD药物的研发以及FMD等药物的联合治疗也引起了科学家们的关注，以期为临床治疗提供便捷有效的策略。

不久前，发表在《科学进展》杂志上的一篇论文表明，FMD和——索拉非尼(一种治疗肝细胞癌(HCC)的靶向药物)在HCC的治疗中具有协同作用。

来自奥地利格拉茨大学的Andreas Prokesch和他的同事发现，FMD不仅可以增强索拉非尼的疗效，还可以提高索拉非尼的耐药性，而这种协同作用依赖于肿瘤抑制基因的正常表达[5]。

肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，是我国第五大常见癌症，也是第二大死亡原因。在原发性肝癌中，HCC占75%-85%，是主要形式[6]。

索拉非尼是HCC常用药物，不能通过手术切除治疗。这种抗血管生成靶向药物可延长总生存时间3个月。然而，不幸的是，由于耐药性问题难以克服，因此没有索拉非尼单药治疗的临床病例[7，8]。

因此，索拉非尼急需在HCC的治疗中找到新的出路。经济实惠、健康无污染的FMD无疑是联合治疗的好伙伴。

这一次，Prokesch和他的同事研究了索拉非尼和FMD的联合疗法。

首先，他们选择了对索拉非尼高度耐药的HCC细胞系HepG2，并将其皮下注射到小鼠体内(NMRI)。他们被随机分为四组进行不同的治疗，即安慰剂随机饮食组、安慰剂FMD组、索拉非尼随机饮食组和索拉非尼FMD组。

当用FMD喂养老鼠时，研究人员选择了5: 2的禁食计划(每周禁食2天)，而不是每隔一天禁食一次。他们发现，尽管两种FMD疗法都能导致小鼠血糖水平和体重的短期下降，但如果给小鼠喂食5: 2的禁食方案，它们的体重将长期稳定。然而，隔天禁食喂养的小鼠体重呈不可逆的下降趋势。如果长时间治疗，老鼠可能会在好转之前就饿了。

治疗4周后，研究人员发现索拉非尼或FMD仅表现出肿瘤缩小的趋势，但肿瘤大小无明显变化。另一方面，联合治疗时，疗效叠加，索拉非尼对FMD小鼠的生长有明显抑制作用，整体体重不受影响。

这表明FMD可能通过协同作用降低索拉非尼的耐药性。

Prokesch和他的同事还在体外培养了HepG2细胞系，结果表明，在模拟FMD的培养基中加入索拉非尼4小时后，信号已经增强。随着索拉非尼剂量的增加，HepG2细胞的活力下降，而细胞毒性和凋亡数目随着索拉非尼剂量的增加而增加。这一结果在来自耐药性患者的HCC样器官的体外培养中再次得到证实。

总之，索拉非尼和FMD治疗HCC有协同作用，索拉非尼和FMD联合治疗可以解决HCC细胞的耐药性，提高疗效。

从机制上看，索拉非尼是一种非典型的线粒体呼吸抑制剂，会破坏癌细胞的氧化磷酸化(OXPHOS)过程，将癌细胞转化为无氧呼吸，并通过增强糖酵解提供能量[9，10](即Warburg效应[11])。

糖酵解需要消耗大量的葡萄糖。在HepG2细胞的体外实验中，Prokesch及其同事发现，索拉非尼治疗后癌细胞的活性会随着葡萄糖剂量的增加而逐渐恢复。当培养基中的葡萄糖浓度为3毫米时，细胞活力没有提高。当葡萄糖添加到5毫米时，大约50%的癌细胞恢复了活力。

在小鼠异种移植实验中，他们发现FMD喂养的小鼠血糖水平明显降低到3 mm左右，这说明FMD足以将体内血糖降低到一定水平，降低索拉非尼后HCC细胞的存活率。

简单来说，索拉非尼阻断了HCC细胞的有氧呼吸，并将其转化为糖酵解。FMD将导致HCC细胞糖酵解，没有糖可用，从而与索拉非尼联手将HCC细胞推向死胡同。

研究人员进一步发现，FMD不仅能降低血糖，还能阻断AKT/mTOR信号通路，增加HCC细胞对索拉非尼的敏感性。

值得注意的是，p53可以通过调节葡萄糖转运蛋白和促凋亡蛋白的表达在FMD索拉非尼的协同治疗中发挥关键作用。

当HepG2细胞中的p53基因被敲除时，FMD和索拉非尼对HepG2细胞的“合胞攻击”将无效，并且不会显著降低细胞活力或增强细胞毒性。一旦p53被重新表达，FMD可以增加HepG2细胞对索拉非尼的敏感性。(100yiyao.com)

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