新理论认为阿尔茨海默病本质上不是脑部疾病 而是自身免疫性疾病

来源：生物世界2022-09-26 11:10

基于其团队对阿尔茨海默病长达30年的研究，他提出了一个新的理论：阿尔茨海默病本质上不是脑部疾病，而是一种主要发生在脑部的自身免疫性疾病。

可能没有一种疾病像老年痴呆症一样吸引无数英雄。即使是国际制药巨头如辉瑞、强生；强生、罗氏等。觉得别扭。在花费数百亿美元对针对这两个目标的药物进行临床试验后，全球各大制药公司仍然不成功。

阿尔茨海默病(AD)，俗称老年痴呆症，是一种严重的神经退行性疾病。患者通常会出现记忆力下降、学习能力减弱等症状，并伴有情绪调节障碍和运动能力丧失，极大地影响个人、家庭乃至社会的发展。

目前，全球约有5000万人患有老年痴呆症。随着人类预期寿命的增加和老龄化社会的加剧，阿尔茨海默病的患病率也呈上升趋势。据估计，到2050年，老年痴呆症患者的数量将增加到1.5亿以上。

遗憾的是，由于病因复杂，科学界至今未能破译阿尔茨海默病的具体机制。主流观点认为，原因是淀粉样蛋白(A)和Tau蛋白沉积，导致神经元大量死亡。

阿尔茨海默病领域是有争议的。

整个阿尔茨海默氏病药物研发领域竞争激烈，争议不断。尤其是最近一些有争议的事件，让老年痴呆症成为舆论的焦点。

2022年7月22日，《科学》发表了一份为期6个月的调查报告，称明尼苏达大学神经科学家西尔万莱森(Sylvain Lesn)发表的20多篇论文中可能存在学术不端行为，其中包括2006年发表在《自然》杂志上的一篇阿尔茨海默病领域的重要论文。

调查报告指出，这篇《自然》论文中发现的所谓淀粉样低聚物A *56很可能并不存在。这项研究可能误导了全世界16年的阿尔茨海默病研究。

一年多前的2021年6月，宣布Biogen公司的单克隆抗体aducanumab(商品名Aduhelm)上市，用于治疗阿尔茨海默病和轻度阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍(MCI)。这是自2003年以来FDA批准的第一个治疗阿尔茨海默病的新药，也是第一个声称能够阻止疾病进展的药物。

aducanumab

然而，这种药物的批准引起了巨大的争议。临床试验表明，虽然它可以清除大脑中的-淀粉样蛋白(A)，但没有足够的证据表明它可以减缓或阻止阿尔茨海默病的进展。而且后来发表在《神经病学杂志》上的3期临床试验结果显示，该药副作用明显，超过三分之一的患者在服药后出现脑水肿。

然而，全世界仍有数以千万计的人患有阿尔茨海默病，并且他们继续失败。有什么问题？

摆脱淀粉样蛋白的刻板印象

多年来，科学家一直致力于治疗阿尔茨海默病，通过阻止这种被命名为-淀粉样蛋白(A)的神秘蛋白质形成蛋白质团队及其对大脑的损害，来停止或减缓疾病的发展。

不幸的是，多年来对A的大量投资并没有转化成有用的药物或疗法。也许，科学家们过于关注A，从而忽略了其他可能的原因。

因此，跳出思维定势，重新审视阿尔茨海默病，正成为阿尔茨海默病研究的新前沿。

最近，来自加拿大达尔豪西大学的唐纳德.韦弗和其他人在《阿尔茨海默氏病& amp痴呆：转化研究临床相互作用杂志。

基于其团队对阿尔茨海默病长达30年的研究，他提出了一个新的理论：阿尔茨海默病本质上不是脑部疾病，而是主要发生在脑部的自身疾病。

免疫系统存在于我们身体的每个器官。它们协同工作，帮助修复损害，抵御外来入侵。当你受伤时，免疫系统会帮助修复受损组织。当你经历病毒或细菌感染时，免疫系统会帮助你对抗这些入侵者。

大脑也是如此。当头部受伤时，大脑的免疫系统会开始修复。当大脑发生细菌或病毒感染时，免疫系统也会进行反击。

老年痴呆症是一种自身免疫性疾病？

唐纳德韦弗(Donald Weaver)的团队认为——淀粉样蛋白(A)不是一种异常产生的蛋白质，而是一种正常的蛋白质，是大脑免疫系统的一部分。

当脑损伤或细菌感染发生时，

-淀粉样蛋白（A ）是大脑综合免疫反应的关键因素。由于构成细菌细胞膜的脂质分子和大脑细胞膜的脂质分子具有高度相似性，A 无法区分谁是入侵细菌谁是大脑细胞，从而导致了对大脑细胞的错误攻击。这种错误攻击导致大脑细胞功能的慢性进行性丧失，最终导致痴呆症。而这一切都是因为我们身体的免疫系统无法区分入侵的细菌和大脑细胞。

因此，研究团队认为，阿尔茨海默病本质上是免疫系统对本应该保护的大脑进行了错误的攻击而导致的一种自身免疫疾病。 人类的大脑是一个非常特殊器官，有着公认的宇宙中已知最复杂的结构。在该研究的阿尔茨海默病模型中，研究团队发现， -淀粉样蛋白（A ）有助于保护和增强免疫系统，但不幸的是，A 同时还在自身免疫中发挥核心作用，因此导致了阿尔茨海默病的发展。 研究团队认为，尽管传统上的治疗自身免疫病的药物可能对阿尔茨海默病无效，但针对大脑的其他免疫调节途径，将可能从中找到新的有效治疗方法。

阿尔茨海默病的其他新理论

除了这种自身免疫疾病的理论外，近年来还有一系列的阿尔茨海默病新理论被提出来。

例如，有研究团队认为，阿尔茨海默病是一种线粒体结构异常疾病，线粒体是细胞内的能量工厂，将我们呼吸的氧气和我们所吃食物中的葡萄糖转化为生命所需的能量。他们认为，是大脑细胞中的线粒体结构异常导致了阿尔茨海默病。

此外，还有研究认为，阿尔茨海默病是特定的脑部感染导致的（例如口腔中的细菌的感染）。还有研究认为阿尔茨海默病可能是大脑对金属元素（可能是锌、铜、铁）的异常处理引起的。

2022年3月，军事医学研究院袁增强团队与北京大学孙露洋团队合作，在CellMetabolism期刊发表论文。提出了一种阿尔茨海默病的表观遗传调控新机制，小胶质细胞代谢紊乱形成的 糖酵解-组蛋白乳酸化-PKM2 恶性循环能够导致小胶质细胞稳态失衡和神经炎症的发生，进而促进阿尔茨海默病发生发展。

阿尔茨海默病新疗法

目前，前世界有5000万人饱受阿尔茨海默病困扰，随着人口老龄化的加速，阿尔茨海默病正在一场公共卫生危机，我们需要创新理念、拓展新的方向，以实现对阿尔茨海默病的治疗。

2022年8月，韩国科学技术院（KAIST）的研究人员在Nature Medicine发表论文。该研究开发了一种新型融合蛋白药物 A -Gas6，它通过与基于 A 单抗完全不同的机制有效地清除大脑中的A 。在阿尔茨海默病小鼠模型中， A -Gas6 不仅能更好地清除 A ，而且还规避了与常规抗体治疗相关的神经毒性炎症副作用。

研究团队基于这项研究成果创立了一家名为Illimis Therapeutics的公司，研究团队计划通过该公司进一步开发各种Gas6融合蛋白，用于清除A 、Tau等，用来治疗包括阿尔茨海默病在内的多种神经系统疾病以及受有毒蛋白影响的自身免疫疾病的治疗，该方法有望成为一种新型治疗平台。 2022年9月，美国德克萨斯大学休斯顿健康科学中心安志强教授团队在Science Translational Medicine期刊发表论文。 该团队开发了一种四价 TREM2 激动性抗体，在体外和阿尔茨海默病小鼠模型中均显示出治疗作用，包括增加小胶质细胞介导的吞噬作用和改善动物认知能力等。研究表明，该抗体介导的 TREM2 靶向治疗可以有效减少阿尔茨海默病病理学。 2022年1月，挪威奥斯陆大学方飞团队与澳门大学路嘉宏团队合作，在Nature Biomedical Engineering期刊发表论文。 2019年，方飞团队在Nature Neuroscience上发表论文，证明了线粒体清除机制（线粒体自噬）受损在阿尔茨海默病发病过程中扮演关键角色。在此基础上，方飞/路嘉宏团队通过机器学习筛选海量小分子，发现2个先导小分子化合物山奈酚和丹叶大黄素能够在神经细胞中诱导自噬，具有治疗阿尔茨海默病潜力。

2021年12月，美国克利夫兰医学中心的程飞雄团队在Nature Aging期刊发表论文。

该研究发现，治疗肺动脉高压和男性勃起功能障碍的药物西地那非，与阿尔茨海默病发病风险显著降低有关。这项研究结果表明，西地那非老药新用或是治疗阿尔茨海默病的一个选项。

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