全球15款上市ADC药物技术透视及未来创新方向

第一代ADC属于早期探索阶段，对payload活性、linker性质、payload释放方式等关键问题的认识基本空白。Mylotarg于2000年5月获美国批准上市，用于治疗急性髓系。但不幸的是，Mylotarg与化疗相结合并未表现出比单独化疗更高的生存率，而致死率更高，于2010年撤市。Mylotarg的payload采用卡奇霉素，linker是含腙键和二硫键的化合物。该类payload的效力不足，对肿瘤细胞的杀伤作用有限。linker的作用是将抗体和payload偶联，既要保证ADC在循环过程中稳定，又要确保ADC达到靶组织后，payload快速释放。而实际情况是，Mylotarg的linker代谢稳定性不佳，在尚未达到靶组织时，payload就过早地释放了，引发了强烈的肝毒性。

第二代ADC丰富了linker类型，不仅开发了利用组织蛋白酶B裂解的肽类linker和不可裂解linker；也开发了更多的偶联位点，包括半胱氨酸的巯基和赖氨酸的氨基。2013年2月获得FDA批准上市的Kadcyla由Roche开发，技术源于ImmunoGen，既是全球首个靶向HER2的ADC，也是全球首个针对实体瘤获批的ADC。其采用的payload是DM1，linker为不可裂解，通过氨基与抗体连接。Adcetris由Seagen（原Seattle Genetics）开发，payload为MMAE，linker为VC linker，通过巯基与抗体连接。该payload linker后命名为vedotin，共计产生了5个上市的ADC产品，是目前为止最为成功也是使用最广泛的payload linker。

与第一代ADC相比，二代ADC显示出良好的临床疗效和安全性。第二代ADC的payload linker具有如下三个共同特征：一是异质性，payload linker具有较强的疏水性，随着DAR增加，ADC体外活性也随之增加，但由于抗体性质受偶联物影响，清除率和聚集率也增加，体内活性不增反降；二是循环稳定差异性，无论是可裂解或不可裂解linker，payload linker和抗体上不同氨基酸残基形成的化学键在系统中的稳定性不同，导致payload容易在系统循环中从ADC上脱落，产生较高的系统毒性；三是CMC难度大，由于不同连接位点产生毒素脱落的速度和程度不同，因此CMC控制需要非常严格。

第三代ADC，吸取了早期ADC的经验 不均一性、不稳定性是影响ADC体内药效和毒性重要因素，高DAR值组分在体内稳定性差，影响ADC治疗窗口，所以采用了定点偶联及低DAR值的策略。ARX788由Ambrx开发，目前在临床III期，采用的毒素是MMAF类似物，linker为不可裂解，通过抗体上的非天然氨基酸进行偶联。A166由四川科伦开发，目前在临床II期，采用的毒素也是MMAF类似物，linker为VC linker，通过K-Lock技术与抗体连接。

这一代ADC的payload linker采用的是新一代定点偶联技术，ADC均一度高、稳定性好，代表性技术包括：1）工程化半胱氨酸；2）非天然氨基酸；3）酶催化偶联；4）糖基偶联；5）特殊偶联接头。由于DAR值较低，payload倾向于活性更强的毒素分子（如PBD、Tubulysin等）。

通过对已有产品的分析，我们发现定点偶联不是影响ADC毒性的关键，定点偶联得到的产物是否具有更好稳定性才是核心。

第四代ADC，有代表性的三个品种（Enhertu、Trodelvy和SKB264）疗效显著，未来拥有巨大的想象空间。Enhertu重新定义了的治疗方式，正在冲击一线疗法；Trodelvy是首个针对三阴性乳腺癌的ADC药物，并取得了210亿美元的交易额；SKB264临床效果确切，相关技术平台实现了与MNC的巨额交易。

分析上述三个产品，payload作用机制新颖，linker方面也做了极大的更新。Payload全部采用了喜树碱类拓扑异构酶I抑制剂，具有以下四个特点：①靶向DNA，靶点 浓度 低；②毒性低，血浆清除率高，系统毒性相对较低；③高渗透性，具有很好的旁观者效应；④对微管蛋白抑制剂耐药的肿瘤有效。

Linker方面，Enhertu采用了新颖的四肽（GGFG）+自裂解片段+马来酰亚胺接头，GGFG可被多种组织蛋白酶（Cathepsin）裂解，新的自裂解片段也是第一三共首次开发，偶联采用了常规的马来酰亚胺接头，其会在体循环中脱落，导致系统毒性。

Trodelvy采用了首创的 自裂解 linker，其在纯水、血液、肿瘤微环境中都可以释放毒素，因此不需要细胞内吞就可以实现抗肿瘤效果，但由于其采用的payload活性较弱，同时在体循环中稳定性较差，导致疗效尚有较大的提升空间，适应证无法进一步拓展。

SKB264采用了创新的嘧啶偶联接头，相较马来酰亚胺接头，代谢稳定性得到极大提升，同时payload采用活性较强的新的喜树碱类化合物。SKB264通过对整体和局部ADC分子的理化性质调控，提高了ADC分子的化学稳定性，其在纯水和血浆中的半衰期较Trodelvy大幅提高，临床前动物模型上药效也显著优于Trodelvy，治疗指数显著提高。SKB264目前处于临床III期。SKB264的payloadlinker技术，从已有的专利看，具备应用于多种肿瘤治疗的潜力。

新一代ADC不足之处

虽然以Enhertu为代表的新一代ADC取得了巨大成功，但仍有较大的改进空间。