昆明医科大学的研究者们揭示了外泌体circCCAR1为HCC患者提供了一种潜在的治疗策略 |
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来源:100医药网原创 2023-04-23 17:40
肝细胞癌(HCC)已成为全球第五大恶性肿瘤,严重影响患者的生活质量。HCC是一种高度致命的肿瘤,通常在晚期发现。肝细胞癌(HCC)已成为全球第五大恶性肿瘤,严重影响患者的。HCC是一种高度致命的肿瘤,通常在晚期发现。近年来,检查点阻断(ICB)疗法,特别是针对程序性细胞死亡1(PD1)/程序性细胞死-抗原1(PD-L1)信号的抗体,在癌症中得到了广泛应用,大大延长了癌症患者的生存时间。
一种PD1抗体已被批准用于晚期HCC的二线治疗。然而,只有17-18%的晚期HCC患者对抗PD1抗体治疗有完全或部分反应。因此,迫切需要探索抗PD1治疗的耐受机制,并确定一种联合治疗策略,以提高其在HCC治疗中的有效性。
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近日,来自昆明医科大学的研究者们在Mol Cancer.杂志上发表了题为 Exosome-derived circCCAR1 promotes CD8 + T-cell dysfunction and anti-PD1 resistance in hepatocellular carcinoma 的文章,该研究发现circCCAR1/miR-127-5p/WTAP反馈环增强HCC的生长和转移。HCC细胞释放的外泌体circCCAR1通过促进HCC中CD8+T细胞功能障碍而促进免疫抑制,这为HCC患者提供了一种潜在的治疗策略。
环状RNA(circRNA)可以被包裹到外泌体中,参与细胞间通讯,影响各种肿瘤的恶性进展。CD8+T细胞的功能障碍是肝细胞癌(HCC)免疫逃逸的主要因素。然而,外泌体衍生的circRNA对CD8+T细胞功能障碍的影响需要进一步探索。
研究者通过体外和体内功能实验评估circCCAR1对HCC肿瘤发生和转移的影响。通过酶联免疫吸附试验(ELISA)、蛋白质印迹和流式细胞术测定circCCAR1在CD8+T细胞功能障碍中的作用。染色质免疫沉淀法、生物素化RNA下拉法、RNA免疫沉淀法和MS2下拉法用于探索其机制。构建了一个含有重组人类免疫系统成分的小鼠模型(huNSG小鼠),以探索外泌体circCCAR1在HCC抗PD1治疗耐药性中的作用。
结果表明,肿瘤组织和HCC患者血浆、培养上清液和HCC细胞中的外泌体中存在circCCAR1水平升高。CircCCAR1在体外和体内加速了HCC的生长和转移。E1A结合蛋白p300(EP300)和真核翻译起始因子4A3(EIF4A3)促进了circCCAR1的生物发生。CircCAR1作为miR127-5p的海绵,上调其靶WTAP,并形成包括CircCCAR1/miR-127-5p/WTAP轴的反馈环。
CircCCAR1由HCC细胞以异质性核糖核蛋白A2/B1(hnRNPA2B1)依赖的方式分泌。外泌体circCCAR1被CD8+T细胞吸收,并通过稳定PD-1蛋白引起CD8+T淋巴细胞功能障碍。CircCAR1促进了对抗PD1免疫疗法的耐药性。此外,EP300诱导的细胞分裂周期增加和凋亡调节因子1(CCAR1)促进了CCAR1和 -连环蛋白的结合,从而进一步增强了PD-L1的转录。
circCCAR1介导的HCC免疫抑制作用模型
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综上所述,circCCAR1和CCAR1在HCC中增强,可能是HCC患者的预后因素。circCCAR1/miR-127-5p/WTAP正反馈环增强HCC的生长和转移,靶向外泌体circCCAR1或CCAR1可能提供一种新的策略,以最大限度地提高HCC患者的免疫治疗效果。( 100yiyao.com)
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