Science子刊封面论文:何伟玲团队等揭示二甲双胍可逆转胃癌的化疗耐药 |
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来源:生物世界 2024-12-01 09:25
该研究表明NIT2的低表达通过增加氧化磷酸化(OXPHOS)促进胃癌的5-氟尿嘧啶(5-FU)化疗耐药的发生,而且其作用机制不依赖于NIT2的腈水解酶功能。(gastric cancer,GC)是全球第五大常见,也是癌症相关死亡的第三大原因。由于缺乏明显且特异的症状,大多数胃癌患者在确诊时已是晚期,导致患者预后差。
5-(5-FU)联合铂类药物是晚期胃癌的一线化疗方案。然而,耐药的发生发展是胃癌临床治疗的主要障碍,并导致不良预后。因此,探索5-氟尿嘧啶(5-FU)耐药的机制和治疗新靶点,有助于提高胃癌患者的总生存期。
中山大学第一附属医院何伟玲、广州大学生命科学学院王雄军、辽宁师范大学李国辉等在Science 子刊Science Translational Medicine上发表了题为:NIT2 dampens BRD1 phase separation and restrains oxidative phosphorylation to enhance chemosensitivity in gastric cancer的研究论文,该论文被选为当期封面论文。
该研究表明NIT2的低表达通过增加氧化磷酸化(OXPHOS)促进胃癌的5-氟尿嘧啶(5-FU)化疗耐药的发生,而且其作用机制不依赖于NIT2的腈水解酶功能。使用作为氧化磷酸化抑制剂,增加了5-FU对低表达NIT2的患者来源的异种移植模型(PDX)的治疗效果。这些结果揭示了NIT2在逆转5-FU化疗耐药中的潜在作用,提示NIT2可能是5-FU治疗胃癌反应的潜在指标。
封面显示了一张热图,表明在NIT2敲除后,通过ATAC测序,人胃腺系的染色质可及性增加(蓝色与红色相比)。
细胞代谢重编程导致肿瘤进展和化疗耐药。许多研究揭示了线粒体氧化代谢对抗癌耐药性的作用。对线粒体能量代谢的依赖性增加,尤其是氧化磷酸化(OXPHOS),是许多肿瘤(例如、瘤和)耐药细胞的一个显著特征。还有研究显示,
在治疗耐药的癌基因依赖性癌症(例如BRAF突变型)中,代谢重编程指向氧化磷酸化(OXPHOS)驱动的代谢。然而,OXPHOS在胃癌耐药尤其是5-FU耐药性中的作用和机制尚不清楚。
NIT2属于腈水解酶(Nitrilase)超家族成员,含有保守的腈水解酶结构域,是一种 -酰胺酶,据报道,NIT2是一种潜在的肿瘤抑制因子,可诱导细胞周期停滞。
在这项最新研究中,研究团队使用CRISPR-Cas9基因编辑确定了NIT2可逆转化疗耐药,而不依赖于其代谢功能。NIT2的缺失或低表达导致胃癌细胞系、患者来源的胃癌类器官以及异种移植肿瘤对5-FU耐药。
从机制上来说,NIT2与BRD1相互作用,从而抑制HBO1介导的组蛋白H3第14位赖氨酸乙酰化(H3K14ac)和RELA靶向的氧化磷酸化(OXPHOS)基因的表达。在5-FU刺激下,Src在Y49位点磷酸化NIT2,促进了NIT2与BRD1的解离,随后与E3连接酶CCNB1IP1结合,导致NIT2自噬性降解。因此,减少的NIT2蛋白导致BRD1形成相分离并与组蛋白H3结合,同时由于抑制ING4介导的RELA泛素化而增加RELA的稳定性。
此外,NIT2的表达与H3K14ac和OXPHOS呈负相关,与胃癌患者的化疗反应和预后呈正相关。这些发现揭示了NIT2除了代谢功能外,在化疗耐药中发挥的新作用。
研究团队进一步揭示了二甲双胍(一种OXPHOS抑制剂)在逆转5-FU耐药中的潜在作用,其可增强NIT2缺失后肿瘤对5-FU的化疗敏感性。
总的来说,该研究表明NIT2的低表达通过增加氧化磷酸化(OXPHOS)促进胃癌的5-氟尿嘧啶(5-FU)化疗耐药的发生,而且其作用机制不依赖于NIT2的腈水解酶功能。使用二甲双胍作为氧化磷酸化抑制剂,增加了5-FU对低表达NIT2的患者来源的异种移植模型(PDX)的治疗效果。这些结果揭示了NIT2在逆转5-FU化疗耐药中的潜在作用,提示NIT2可能是5-FU治疗胃癌反应的潜在指标。
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