JITC:郑大一附院/河南省医团队研究发现,化疗后3天再加入免疫治疗或是晚期肺癌治疗更优解! |
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JITC:郑大一附院/河南省医团队研究发现,化疗后3天再加入免疫治疗或是晚期肺癌治疗更优解!
来源:奇点糕 2024-12-31 11:47
在本次研究中,研究者们双管齐下,先对29例仅接受标准含铂化疗的晚期NSCLC患者外周血样进行分析,评估免疫细胞在化疗后的动态变化,再在临床前研究中探索并验证理想的免疫+化疗方案用药时机。近日,郑州大学第一附属医院张毅、王丽萍团队与河南省人民医院仓顺东团队合作,和国内研究者在Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊共同发表的最新研究成果显示,相比当前同步使用治疗和化疗的方案,先用化疗再在3天后使用PD-1抑制剂,或能更好地激活抗应答,在临床治疗中实现更高的客观缓解率(ORR)[1]。
研究表明,化疗后首日和次日CD8+T细胞功能及PD-1表达水平(受钙内流-P65信号通路调控)均有所下降,但在第3天时会有所恢复,是使用免疫治疗更好的时机;对纳入170例晚期患者的前瞻性队列研究数据分析也显示,延后3天使用免疫治疗的ORR(68% vs. 37%)、疾病控制率(DCR)和患者中位无进展生存期(mPFS)均显著更高。
近年来确实有不少研究在尝试通过优化用药时机,提高免疫+化疗方案用于各类实体瘤的疗效,而且已有一些我国研究者报告的初步临床数据显示,先用化疗而 延迟 数天使用免疫治疗,可能会比治疗周期第1天同步用药更好[2-3],但基本还停留在观察到现象的阶段,没能给出作用机制层面的充分解释,想去改变临床实践肯定是不够的。
在本次研究中,郑大一附院和河南省医等国内机构研究者们则是双管齐下,先对29例仅接受标准含铂化疗的晚期NSCLC患者外周血样进行分析,评估免疫细胞在化疗后的动态变化,再在临床前研究中探索理想的免疫+化疗方案用药时机,最后用前瞻性患者队列数据加以验证。
流式细胞术分析首先显示,患者CD8+T细胞的PD-1表达水平在化疗后第1、2天均低于基线时,但在第3天会回升到与基线时相当乃至更高的水平,随后在第5-7天再回落到基线水平;同时,CD8+T细胞中的中心记忆(Tcm)和效应(Teff)亚群占比,以及CD28等激活标志物表达水平,也在化疗后第3天占比相对最高。
另一方面,髓系来源免疫抑制细胞(MDSCs)的PD-L1表达水平同期则处在低谷期,提示免疫抑制性较弱,甚至一部分MDSCs(主要为PMN-MDSCs)数量也显著偏低,结合这两方面来看,化疗后第3天就是使用PD-1抑制剂的最佳时机。值得注意的是,化疗后的第1、2天还存在CD8+T细胞凋亡增多的情况,而在此期间使用PD-1抑制剂则会加剧凋亡,显然不是好事。
化疗后第3天是CD8+T细胞的PD-1表达高峰期,MDSCs的PD-L1表达低谷期
对CD8+T细胞进行的RNA测序结果也显示,众多与T细胞抗癌功能有关的基因表达水平,如TCF7、CD28、共刺激分子CD59、关键细胞因子IL-12B/23A等,也都在化疗后第3天逐渐上调至基线水平,证实了CD8+T细胞在功能乃至表型(脱离耗竭)方面的恢复。其中,CD8+T细胞的PD-1表达水平恢复正常,主要由钙离子内流激活NF- B P65所调控。
接下来的离体细胞实验和小鼠体内实验也都显示,在化疗后第3天使用PD-1抑制剂能有效恢复CD8+T细胞功能,并有效延长NSCLC模型小鼠生存期,最后就该拿已有的真实世界患者数据来验证了。研究者们评估的前瞻性队列共纳入170例患者,其中102例为常规同步使用免疫+化疗,68例则是在化疗后3天使用PD-1抑制剂,两组基线特征相似。
进行倾向得分匹配(PSM)后的疗效数据对比表明,化疗后3天使用PD-1抑制剂组的ORR、DCR(98.39% vs. 80.64%)和患者mPFS(14.4个月 vs. 8.3个月, p=0.0013)均较同步使用免疫+化疗组更高,对部分患者外周血样分析的结果也与此前相符,即化疗后3天使用PD-1抑制剂可更好地改善CD8+T细胞整体状态。看来让免疫治疗先停一停,等一等CD8+T细胞确实有优化整体疗效的潜力,就看后续是否有大样本前瞻性研究来验证啦。
化疗后3天使用免疫治疗与同步使用免疫+化疗的疗效数据对比
参考文献:
[1]Huo Y, Wang D, Yang S, et al. Optimal timing of anti-PD-1 antibody combined with chemotherapy administration in patients with NSCLC[J]. Journal for Immunotherapy of Cancer, 2024, 12(12): e009627.
[2]Xing W, Zhao L, Zheng Y, et al. The sequence of chemotherapy and toripalimab might influence the efficacy of neoadjuvant chemoimmunotherapy in locally advanced esophageal squamous cell cancer a phase II study[J]. Frontiers in Immunology, 2021, 12: 772450.
[3]Yao W, Zhao X, Gong Y, et al. Impact of the combined timing of PD-1/PD-L1 inhibitors and chemotherapy on the outcomes in patients with refractory lung cancer[J]. ESMO Open, 2021, 6(2): 100094.
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