JITC：郑大一附院/河南省医团队研究发现，化疗后3天再加入免疫治疗或是晚期肺癌治疗更优解!

JITC：郑大一附院/河南省医团队研究发现，化疗后3天再加入免疫治疗或是晚期肺癌治疗更优解！

来源：奇点糕 2024-12-31 11:47

在本次研究中，研究者们双管齐下，先对29例仅接受标准含铂化疗的晚期NSCLC患者外周血样进行分析，评估免疫细胞在化疗后的动态变化，再在临床前研究中探索并验证理想的免疫+化疗方案用药时机。

近日，郑州大学第一附属医院张毅、王丽萍团队与河南省人民医院仓顺东团队合作，和国内研究者在Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊共同发表的最新研究成果显示，相比当前同步使用治疗和化疗的方案，先用化疗再在3天后使用PD-1抑制剂，或能更好地激活抗应答，在临床治疗中实现更高的客观缓解率（ORR）[1]。

研究表明，化疗后首日和次日CD8+T细胞功能及PD-1表达水平（受钙内流-P65信号通路调控）均有所下降，但在第3天时会有所恢复，是使用免疫治疗更好的时机；对纳入170例晚期患者的前瞻性队列研究数据分析也显示，延后3天使用免疫治疗的ORR（68% vs. 37%）、疾病控制率（DCR）和患者中位无进展生存期（mPFS）均显著更高。

近年来确实有不少研究在尝试通过优化用药时机，提高免疫+化疗方案用于各类实体瘤的疗效，而且已有一些我国研究者报告的初步临床数据显示，先用化疗而 延迟 数天使用免疫治疗，可能会比治疗周期第1天同步用药更好[2-3]，但基本还停留在观察到现象的阶段，没能给出作用机制层面的充分解释，想去改变临床实践肯定是不够的。

在本次研究中，郑大一附院和河南省医等国内机构研究者们则是双管齐下，先对29例仅接受标准含铂化疗的晚期NSCLC患者外周血样进行分析，评估免疫细胞在化疗后的动态变化，再在临床前研究中探索理想的免疫+化疗方案用药时机，最后用前瞻性患者队列数据加以验证。

流式细胞术分析首先显示，患者CD8+T细胞的PD-1表达水平在化疗后第1、2天均低于基线时，但在第3天会回升到与基线时相当乃至更高的水平，随后在第5-7天再回落到基线水平；同时，CD8+T细胞中的中心记忆（Tcm）和效应（Teff）亚群占比，以及CD28等激活标志物表达水平，也在化疗后第3天占比相对最高。

另一方面，髓系来源免疫抑制细胞（MDSCs）的PD-L1表达水平同期则处在低谷期，提示免疫抑制性较弱，甚至一部分MDSCs（主要为PMN-MDSCs）数量也显著偏低，结合这两方面来看，化疗后第3天就是使用PD-1抑制剂的最佳时机。值得注意的是，化疗后的第1、2天还存在CD8+T细胞凋亡增多的情况，而在此期间使用PD-1抑制剂则会加剧凋亡，显然不是好事。

化疗后第3天是CD8+T细胞的PD-1表达高峰期，MDSCs的PD-L1表达低谷期

对CD8+T细胞进行的RNA测序结果也显示，众多与T细胞抗癌功能有关的基因表达水平，如TCF7、CD28、共刺激分子CD59、关键细胞因子IL-12B/23A等，也都在化疗后第3天逐渐上调至基线水平，证实了CD8+T细胞在功能乃至表型（脱离耗竭）方面的恢复。其中，CD8+T细胞的PD-1表达水平恢复正常，主要由钙离子内流激活NF- B P65所调控。

接下来的离体细胞实验和小鼠体内实验也都显示，在化疗后第3天使用PD-1抑制剂能有效恢复CD8+T细胞功能，并有效延长NSCLC模型小鼠生存期，最后就该拿已有的真实世界患者数据来验证了。研究者们评估的前瞻性队列共纳入170例患者，其中102例为常规同步使用免疫+化疗，68例则是在化疗后3天使用PD-1抑制剂，两组基线特征相似。

进行倾向得分匹配（PSM）后的疗效数据对比表明，化疗后3天使用PD-1抑制剂组的ORR、DCR（98.39% vs. 80.64%）和患者mPFS（14.4个月 vs. 8.3个月, p=0.0013）均较同步使用免疫+化疗组更高，对部分患者外周血样分析的结果也与此前相符，即化疗后3天使用PD-1抑制剂可更好地改善CD8+T细胞整体状态。看来让免疫治疗先停一停，等一等CD8+T细胞确实有优化整体疗效的潜力，就看后续是否有大样本前瞻性研究来验证啦。

化疗后3天使用免疫治疗与同步使用免疫+化疗的疗效数据对比

参考文献：

[1]Huo Y, Wang D, Yang S, et al. Optimal timing of anti-PD-1 antibody combined with chemotherapy administration in patients with NSCLC[J]. Journal for Immunotherapy of Cancer, 2024, 12(12): e009627.

[2]Xing W, Zhao L, Zheng Y, et al. The sequence of chemotherapy and toripalimab might influence the efficacy of neoadjuvant chemoimmunotherapy in locally advanced esophageal squamous cell cancer a phase II study[J]. Frontiers in Immunology, 2021, 12: 772450.

[3]Yao W, Zhao X, Gong Y, et al. Impact of the combined timing of PD-1/PD-L1 inhibitors and chemotherapy on the outcomes in patients with refractory lung cancer[J]. ESMO Open, 2021, 6(2): 100094.

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