《自然·生物技术》：植入脂肪，“饿死”肿瘤!科学家发明“脂肪操纵疗法”，改造出可竞争代谢营养物抑癌的脂肪类器官

《自然·生物技术》：植入脂肪，“饿死”肿瘤！科学家发明“脂肪操纵疗法”，改造出可竞争代谢营养物抑癌的脂肪类器官

来源：奇点糕 2025-02-06 13:54

将脂肪类器官植入到四类不同肿瘤模型小鼠的肿瘤旁，就使肿瘤体积相比对照组缩小了50%以上，且癌细胞不仅增殖速率下降，凋亡速率也显著上升，同时肿瘤微血管密度明显下降。

看到今天《自然 生物技术》发表的这篇最新研究论文，奇点糕第一时间想到的，还真就是 驱虎吞狼 四个字：把癌症和脂肪比作虎狼，不是很合适吗？而加州大学旧金山分校（UCSF）研究者们提出的最新抗癌策略 脂肪操纵疗法 （AMT），就是通过基因编辑改造肥胖元凶白色脂肪，让它们变成可植入患者体内、通过竞争营养物质抑癌的有效疗法。

具体来说，这套疗法首先从患者体内抽取白色脂肪，再用CRISPR技术上调UCP1等关键转录因子/酶表达，即可使白色脂肪转变到与人体内有益健康的棕色脂肪类似的状态（ 棕色脂肪样组织 ），再将它们植入到患者体内，在肿瘤旁甚至是在远处时，经改造的脂肪都能从手中抢走葡萄糖和脂肪酸两大关键代谢物质，显著抑制肿瘤生长。而且，这套策略也可稍加调整后用于依赖其它营养和代谢物质的肿瘤，潜在的治疗应用场景或将十分广泛[1]。

为了给不断分裂增殖和侵袭供给能量，癌细胞在争抢营养物质方面有多么不择手段凶残狡诈，相信也不用奇点糕多介绍了，但这世上往往强中更有强中手，2022年瑞典卡罗林斯卡学院发表在《自然》上的研究成果就揭示，以冷暴露方式激活棕色脂肪，可有效抑制癌细胞摄取葡萄糖并经糖酵解将其代谢的能力，带来抑癌效果，且UCP1正是其中的关键调控因子[2]。

但在临床治疗时，癌症患者的身体恐怕承受不住冷暴露，照搬这种方式复现激活棕色脂肪的效果显然不现实，所以UCSF团队才把思考转到了 白色脂肪棕色化 [3]的方向，实验的第一步就用CRISPR上调人体白色脂肪细胞的UCP1及PPARGC1A、PRDM16等关键转录因子/酶表达水平，使它们成功棕色化，具有更强的摄取葡萄糖/脂肪酸能力。

接下来的细胞共培养实验证实，只要上调UCP1、PPARGC1A、PRDM16三个关键基因之一，白色脂肪细胞就可在共培养时将癌细胞增殖速率降至原本的1/5-1/3，上调UCP1收效最好；各项检验也证实，共培养使癌细胞糖酵解和脂肪酸氧化速率显著下降。

经CRISPR改造 棕色化 的脂肪细胞，可在共培养实验中有效抑癌

不过研究者们认为，相比单纯植入CRISPR改造后的白色脂肪细胞，改造出 脂肪类器官 （adipose organoid）可能更有优势，接下来的小鼠实验就改用脂肪类器官（仅上调UCP1表达）进行：将脂肪类器官植入到四类不同肿瘤模型小鼠的肿瘤旁，就使肿瘤体积相比对照组缩小了50%以上，且癌细胞不仅增殖速率下降，凋亡速率也显著上升，同时肿瘤微密度明显下降，意味着癌细胞经微血管远处转移也将更困难。

而与此前的细胞共培养试验类似，脂肪类器官也是通过抢走葡萄糖和脂肪酸实现抑癌，向小鼠喂食高脂饮食或高浓度糖水则可抵消抑癌效果。对模型小鼠进行的实验还显示，脂肪类器官被植入到距离肿瘤较远的部位也可有效抑癌，即其激活的抑癌作用是系统性的；从切除乳腺中分离的脂肪细胞，经改造后也可让AMT疗法实现 自体移植 ，这对降低潜在的排异风险很有帮助。

即使在远离肿瘤的部位植入脂肪类器官，也有明确抑癌作用

说到这里， 植入脂肪抑癌 思维的天马行空和疗法的使用潜力就已经很让人惊喜了，但研究者们还找到了AMT疗法更多可能得应用场景，首先是对携带BRCA1/2突变的乳腺癌发病高危人群，AMT疗法也在实验中被证实可减少癌前细胞数量，有望用于预防性治疗；其次，将CRISPR上调的关键基因换为尿苷代谢酶UPP1，AMT疗法就能有效抑制缺少葡萄糖时可代谢尿苷替代供能的生长，类似的策略当然也可以外推到更多癌症中嘛。

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