Science：新研究揭示III型CRISPR

来源：100医药网 2025-05-19 17:10

在这项新的研究中，研究人员希望尝试找出更多的 CARF 效应蛋白。他们利用强大的结构同源性搜索工具 Foldseek 找到了 Cat1。

地球上的每一种生物都需要保护自己免受有害物质的伤害。细菌也不例外。尽管细菌相对简单，但它们却部署了非常精明的防御策略来抵御病毒入侵者。最广为人知的是 CRISPR-Cas9，它是第一种经美国食品药品局（）批准用于人类的基因编辑技术。

在过去的一年里，来自洛克菲勒大学细菌学实验室（由Luciano Marraffini领导）和纪念斯隆-凯特琳癌症中心结构生物学实验室（由Dinshaw Patel领导）的研究人员一直在研究一些CRISPR系统的关键元件，它们被称为CARF效应蛋白（CARF effector）。这些新发现的分子武器采用了不同的方法来实现同一个目标：阻止细胞活动，从而防止病毒在细菌群体的其他部分传播。

如今，在一项新的研究中，他们公布了他们发现的最新 CARF 效应蛋白，并将其命名为 Cat1。由于这种蛋白的分子结构异常复杂，它可以消耗掉一种对细胞功能至关重要的代谢物。没有了燃料，病毒入侵者的进一步攻击计划就会嘎然而止。相关研究结果发表在Science杂志上。

Marraffini说， 我们实验室的集体研究工作正在揭示这些 CARF效应蛋白是多么有效、多么与众不同。它们的分子活动范围相当惊人。

多重防御系统

CRISPR是细菌和其他某些单细胞生物的适应性免疫系统中的一种机制，它提供了抵御病毒（称为噬菌体）的保护。六种 CRISPR 系统的工作方式大致相同： CRISPR RNA 能识别外来遗传密码，从而触发一种 Cas 酶来介导免疫反应，通常是切断入侵者的遗传物质。

但越来越多的证据表明，CRISPR系统除了使用基因剪刀外，还部署了多种防御策略。Marraffini实验室在这方面的研究中处于领先地位。特别是，他们一直在研究CRISPR-Cas10系统中一类称为CARF效应蛋白的分子，它们是一类在噬菌体感染细菌后被激活的蛋白。

据信，CARF效应蛋白的免疫作用是为病毒复制创造一个不适宜的环境。例如，Cam1 CARF效应蛋白会导致受感染细胞的膜去极化，而Cad1则会触发一种分子熏蒸，使受感染细胞充满有毒分子。

代谢冻结

在这项新的研究中，研究人员希望尝试找出更多的 CARF 效应蛋白。他们利用强大的结构同源性搜索工具 Foldseek 找到了 Cat1。他们发现，Cat1 是通过与称为环四腺苷酸（cyclic tetra-adenylate, cA4）的次级信使分子结合来警示病毒的存在，这种信使分子会刺激Cat1裂解细胞中一种称为 NAD+ 的重要代谢物。

论文共同第一作者、Marraffini实验室研究生Christian Baca说， 一旦足够量的 NAD+ 被裂解，细胞就会进入生长停滞状态。由于细胞功能处于暂停状态，噬菌体无法再向细菌群体的其他部分传播和扩散。从这个角度看，Cat1 与 Cam1 和 Cad1 类似，它们都能提供群体级的细菌免疫力。

独特的复杂性

尽管 Cat1 的免疫策略可能与其他 CARF 效应蛋白相似，但它的形态却并非如此，论文共同第一作者、Patel实验室博士后研究学者Puja Majumder 通过使用低温电镜（cryo-EM）进行详细的结构分析，揭示了这一点。

Cat1同源物的系统发育分析

她发现，Cat1 蛋白具有令人惊讶的复杂结构，在这种结构中，Cat1 二聚体被 cA4 信号分子粘合，在病毒感染时形成长丝，并将 NAD+代谢物困在粘性的分子口袋中。Majumder 解释说， 一旦 NAD+ 代谢物被 Cat1 长丝裂解，细胞就无法使用它。

不过，她补充说，这种蛋白的奇异结构复杂性并不止于此。她说， 这些长丝之间的相互作用形成三角螺旋束，然后这些螺旋束可以扩展形成五角螺旋束。 这些结构成分的作用仍有待研究。

同样不寻常的是，Cat1 似乎经常单独工作。Baca说， 通常情况下，在III型CRISPR系统中，有两种活动有助于产生免疫效果。然而，大多数编码Cat1的细菌似乎主要依靠Cat1产生免疫效果。

Marraffini 说，这些发现提出了令人感兴趣的新问题。 我认为我们已证明了CARF效应蛋白在防止噬菌体复制方面的巨大作用，但我们仍有许多关于它们如何做到这一点的细节需要了解。看看这项研究接下来会把我们引向何方，这将是一件令人着迷的事情。 （ 100yiyao.com）

参考资料：

Christian F. Baca et al, , Science (2025). DOI: 10.1126/science.adv9045.

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