给免疫细胞装上导航仪!Br J Cancer：揭秘TIGIT抗体如何凭竞争上岗激活抗癌战斗力？

来源：100医药网 2025-05-23 11:17

本研究通过多维度功能验证和动物模型实验，首次明确了TIGIT抗体的CD155竞争性结合能力是疗效的核心决定因素，并揭示了不同抗体与PD-L1通路的协同机制差异。

在领域，检查点抑制剂（ICIs）的出现宛如一把钥匙，打开了重新激活免疫系统对抗肿瘤的大门。从最初的PD-1/PD-L1抑制剂让部分癌症患者实现长期生存，到如今不断探索新的免疫靶点以突破临床耐药困境，科学家们从未停止过对更有效抗癌方案的追寻。

近日，Br J Cancer发表了一项关于TIGIT抗体的重要研究TIGIT antibody with PVR competitive ability enhances cancer immunotherapy and capable of eliciting anti-tumour immune memory，为治疗的发展增添了新的关键拼图。

一、TIGIT靶点的研究背景与挑战

TIGIT（T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域蛋白）作为新一代免疫检查点，其作用机制与PD-1/PD-L1、CTLA-4等传统靶点既有相似性又独具特点。它通过与表面的CD155配体结合，不仅抑制T细胞活化，还能削弱自然杀伤细胞（NK细胞）的肿瘤杀伤功能，同时促进调节性T细胞（Tregs）的免疫抑制作用，形成三重免疫抑制网络。

尽管全球已有超过130项针对TIGIT抗体的临床试验展开，但临床结果却呈现两极分化：罗氏的tiragolumab在II期CITYSCAPE试验中与PD-L1抑制剂联用，显著延长了非小细胞患者的无进展生存期；然而在III期SKYSCRAPER系列试验中却未能达到主要终点。这种矛盾提示，TIGIT抗体的疗效可能与抗体本身的分子特性（如与CD155的竞争性结合能力、Fc段效应功能）密切相关，而这正是本研究的核心切入点。

二、关键研究结果：竞争性结合能力决定疗效差异

研究团队系统比较了四种TIGIT抗体（包括临床阶段的tiragolumab，即h41D3）的抗原结合特性、体外免疫细胞激活能力、Fc段效应功能及体内抗肿瘤效果，发现与CD155的竞争性结合能力是疗效的关键分水岭。

1. 结合特性与功能验证

抗原结合亲和力：ELISA和流式细胞术显示，h60H5、h51C1与tiragolumab（h41D3）的结合亲和力相近，但h26B1的亲和力显著较低（EC50值为其他抗体的3倍）。

CD155竞争性结合能力：通过表面等离子体共振（SPR）和流式竞争实验发现，h60H5、h51C1和tiragolumab均可有效阻断TIGIT与CD155的结合，而h26B1完全不具备竞争性结合能力。这一差异直接影响了后续的免疫细胞激活效果 在CD226信号通路激活实验中，h60H5对T细胞的激活能力显著强于tiragolumab，提示其能更有效解除TIGIT对CD226共刺激信号的抑制。

图 1 TIGIT抗体的结合亲和力与竞争活性

2. 体内抗肿瘤效果：竞争性结合能力与疗效正相关

单药治疗：在CT26和4T1的hTIGIT转基因小鼠模型中，h60H5和h51C1单药显示出显著的肿瘤生长抑制（TGI最高达61.2%），且部分小鼠肿瘤完全消退并产生免疫记忆 当再次接种肿瘤细胞时，小鼠表现出强大的抗肿瘤能力，提示TIGIT抗体可能诱导了持久的抗肿瘤免疫记忆。反观不具备竞争性结合能力的h26B1，其肿瘤生长抑制率仅为4.36%，几乎无治疗效果。

图 2 不同TIGIT抗体作为单药治疗的体内疗效

联合PD-L1抑制剂：在与PD-L1抑制剂atezolizumab联用时，所有竞争性结合抗体均展现协同效应。值得注意的是，单药疗效较弱的tiragolumab在联合治疗中表现突出（TGI达66.9%），提示不同抗体与PD-L1通路的协同机制可能存在差异。

图 3 TIGIT抗体与阿替利珠单抗联合治疗的疗效

3. 人源化模型验证：从动物实验到临床转化的关键一步

为解决动物模型的种属差异问题，研究团队利用人类器官与自体PBMC共培养体系发现，三种竞争性结合抗体均可促进PBMC向肿瘤类器官的浸润，增强IFN- 等细胞因子分泌，并诱导肿瘤细胞凋亡。其中，h60H5和h51C1促进NK细胞（CD3⁻CD56⁺）和T细胞浸润的效果更为显著，为临床应用提供了更贴近人体生理环境的证据支持。

图 4 TIGIT抗体促进自体PBMC在体外类器官中的杀伤作用

三、机制解析与临床启示

为何不同TIGIT抗体的疗效存在显著差异？进一步研究发现，这与抗体的Fc段效应功能密切相关：h60H5和tiragolumab的ADCC（抗体依赖的细胞毒性）能力较强，可能通过NK细胞介导的肿瘤细胞杀伤发挥作用；而h51C1的CDC（补体依赖的细胞毒性）能力更优，提示其可能通过补体系统清除肿瘤细胞。此外，抗体对Tregs的调控作用也值得关注 尽管在类器官模型中未观察到Tregs数量减少，但体内实验中h60H5治疗组的Tregs比例略有升高，这可能与T细胞活化后分泌的细胞因子间接调控有关，其具体机制仍需深入探索。

这些结果为TIGIT抗体的优化设计提供了明确方向：同时具备CD155竞争性结合能力与适当Fc效应功能的抗体，可能在单药或联合治疗中取得更佳疗效。例如，h60H5在单药治疗中表现出最强的肿瘤抑制和免疫记忆诱导能力，而tiragolumab在联合PD-L1抑制剂时展现出协同优势，提示临床应用中需根据肿瘤类型和患者免疫微环境选择个体化治疗方案。

四、总结：开启TIGIT的时代

从PD-1到TIGIT，肿瘤免疫治疗的发展历程印证了 精准 二字的重要性。本研究通过多维度功能验证和动物模型实验，首次明确了TIGIT抗体的CD155竞争性结合能力是疗效的核心决定因素，并揭示了不同抗体与PD-L1通路的协同机制差异。这些发现不仅深化了我们对TIGIT免疫调控网络的理解，更为下一代TIGIT抑制剂的开发提供了关键靶点 例如，设计兼具高CD155竞争性和优化Fc效应功能的双特异性抗体，或可进一步提升治疗窗。

随着全球范围内针对TIGIT的III期临床试验（如domvanalimab的STAR-221试验）的推进，我们有理由期待，在精准医学理念的指导下，TIGIT靶向治疗将与其他免疫疗法、化疗或靶向药物形成更有效的联合方案，为更多癌症患者带来生存希望。正如同期评论指出，这项研究为TIGIT领域的 拨云见日 奠定了基础，而临床转化的接力棒，正等待着学术界与产业界的共同传递。（100yiyao.com）

参考文献：

Yu H, Jin S, Zeng M, Yang Z, Wang X. TIGIT antibody with PVR competitive ability enhances cancer immunotherapy and capable of eliciting anti-tumour immune memory.Br J Cancer. Published online May 20, 2025. doi:10.1038/s41416-025-03046-w

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