Cell：新研究揭示mRNA的m6A修饰协助调控细胞应激反应机制

来源：100医药网 2025-05-25 14:29

他们发现，暴露于抑制核糖体的化合物的细胞中，含 m6A 的信使 RNA 水平异常高，而正常情况下这种水平很低。这说明核糖体参与了降解携带m6A 的 mRNA 的过程。

如今，威尔康奈尔大学医学院研究人员领导的一项新研究发现，信使RNA（mRNA）上常见的一种微小化学修饰在细胞如何应对应激方面发挥着令人惊讶的巨大作用。这一发现澄清了细胞生物学的一个重要方面，并可能具有临床意义，因为这种被称为m6A的mRNA修饰是一类新兴癌症治疗方法的靶点。相关研究结果发表在Cell杂志上。

mRNA通常带有 m6A 标记，这是一种类似 降解标签 的化学修饰。细胞存活mRNA和其他应激反应mRNA通常比普通mRNA含有更多的 m6A。在正常情况下，这种标记有助于分解这些mRNA，使应激反应蛋白保持在较低水平。

在这项新的研究中，研究人员发现了这一切是如何起作用的惊人细节。他们发现，当核糖体（将 mRNA 中的指令转化为特定蛋白的细胞机器）读取 mRNA 时，m6A 会触发 mRNA 处置。

他们发现，核糖体的作用不仅仅是读取 mRNA，它还会在mRNA分子上搜索 m6A，并确保带有修饰的 mRNA 成为降解的目标。他们随后发现，当细胞遭受应激时，这一降解过程会被搁置，从而使应激反应mRNA积累起来，并产生有助于细胞恢复的蛋白。

论文通讯作者Samie Jaffrey博士说， 这些发现回答了有关m6A的基本问题，它们将改变我们对m6A在细胞应激反应和癌症中的作用的看法。

人们从 20 世纪 70 年代起就知道mRNA 经常含有 m6A，但这种修饰直到过去几年才开始受到关注，许多重要问题仍未解决。

论文第一作者Shino Murakami 博士说， 我们已经知道mRNA 上的 m6A 可以诱导其降解，但我们不知道是通过开启和关闭m6A 的强大mRNA 降解作用来控制细胞生理的。

研究人员最初猜测，在细胞应激过程中，某些细胞通路必须关闭 m6A 的降解作用。为了找到一个关闭开关，他们研究了一个广泛的公共数据库，该数据库记录了细胞在暴露于多种化学物和处理后mRNA水平的变化情况。

他们发现，暴露于抑制核糖体的化合物的细胞中，含 m6A 的信使 RNA 水平异常高，而正常情况下这种水平很低。这说明核糖体参与了降解携带m6A 的 mRNA 的过程。

这一认识使他们发现了一系列意想不到的事件：他们发现，当遇到mRNA上的 m6A 时，核糖体基本上就会停止。在正常细胞条件下，另一个核糖体可能会在第一个核糖体移过 m6A 之前出现在同一条 mRNA 上，导致这两个核糖体相撞。

这些 意外 实际上是有意义的事件，它们会吸引m6A读取蛋白，从而启动mRNA降解过程。这样，m6A修饰的mRNA编码的应激反应蛋白在正常、非应激条件下大多无法产生。

另一方面，在细胞应激期间，核糖体活性通常会降低，可用于碰撞的核糖体数量也会减少。因此，含 m6A 的 mRNA 不断积累，并可转化为应激反应蛋白。

Jaffrey博士说， m6A通路通常有助于抑制细胞中的应激反应，但我们知道在细胞应激时必须有一个开关将其关闭，而事实证明核糖体是这个开关的关键因素。

这些发现可能会对癌症疗法产生影响。新兴的抗m6A疗法通过抑制催化mRNA上m6A形成的酶METTL3发挥作用，目前正在临床试验中。这项研究提出了一种可能性，即这些药物通过诱导应激反应蛋白的表达来发挥作用，而众所周知，应激反应蛋白能阻止某些的生长。

Jaffrey博士说， 我们的新发现提出了预测将对METTL3抑制剂产生反应的癌症类型的策略，这可能帮助我们确定对这种疗法反应最佳的患者。 （ 100yiyao.com）

参考资料：

Shino Murakami et al, , Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.04.0205.

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