《细胞》：长痛短痛都能治，能避免成瘾的新机制镇痛药来了

来源：学术经纬 2025-05-24 14:42

疼痛困扰着很多人的日常生活，长期忍受疼痛，不仅会导致身体的免疫系统紊乱、抵抗力下降，还可能引起其他健康问题，比如食欲不振、焦虑、抑郁和失眠。为了缓解疼痛，药物是一种常用的治疗策略，但药物相关副作用也让不少患者感到担忧。

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目前应用最为广泛的镇痛药物，也就是阿片类药物（比如吗啡、芬太尼），虽然有强烈的镇痛效果，但毒副作用也众所周知，其中最令人担忧的副作用就是 高度成瘾 ，药物成瘾引起的呼吸抑制还可能导致死亡。这一困境迫使科学家不断寻找具有全新机制的镇痛药。

在《细胞》刚刚发表的一篇研究论文中，美国杜克大学医学中心纪如荣（Ru-Rong Ji）研究团队为新型镇痛剂的开发带来了重要进展：他们开发的一种实验性药物，能够有效缓解多种因素造成的疼痛（包括急性疼痛和慢性疼痛），并且不会产生阿片类药物的成瘾作用。

不同于阿片类镇痛药物通过激活 型阿片受体发挥作用，新研究开发的镇痛剂靶向另一种受体：神经降压素受体1（NTSR1）。

NTSR1分布于感觉神经元和脊髓、大脑中分布，结构上与 型阿片受体一样属于G蛋白偶联受体。以往的研究发现，传统的激动剂同时激活GPCR的两条下游信号通路，即激活G蛋白和激活 -arrestin通路，而能选择性激活只其中一条通路的药物分子（即偏向性激动剂）往往具有更好的疗效和更低的副作用。

在此前的工作中，研究团队开发了一种化合物SBI-553，属于 -arrestin蛋白偏向性的NTSR1配体，可结合NTSR1的变构位点，并使其募集 -arrestin-2（简称 arr2）。动物实验表明，这种化合物可以明显降低可卡因等引起的兴奋。

在此基础上，研究人员开发了SBI-553衍生物，即此次研究的主角SBI-810，同样属于 arr2偏向性NTSR1变构调节剂，可开启与镇痛相关的 arr2信号，且不会激活NTSR2或 arr1信号，通过集中激活一条特定通路避免与成瘾有关的兴奋。

▲SBI-810属于 arr2偏向性NTSR1变构调节剂（图片来源：参考资料[1]）

多项动物实验显示，SBI-810能有效缓解手术切口、骨折、神经损伤等引起的急性疼痛。在给小鼠注射SBI-810后，作者观察到小鼠疼痛不适的迹象（例如戒备行为、面部表情等）明显减少。此外，在炎症性疼痛、神经病理性疼痛等多种慢性疼痛模型中，SBI-810同样表现出强效的镇痛作用。

尤其引人注目的是，研究人员开展了SBI-810与镇痛药oliceridine的比较。oliceridine是2020年美国FDA批准的首个基于G蛋白偏向性理念设计出来的靶向 型阿片受体的新型镇痛药，用于中度到重度疼痛治疗，其毒副作用要比吗啡低。啮齿类动物实验显示，在某些疼痛模型中，SBI-810有更好的效果。

除了单独使用时效果良好外，SBI-810与阿片类药物联合使用时，可以使阿片类药物在更低的剂量下产生更好的效果。而最关键的是，与阿片类药物不同，研究显示SBI-810在反复使用后不会产生耐受性，耐受性的增加往往正是患者随着时间推移不断加大剂量、更频繁使用镇痛药的关键原因。此外，SBI-810也能减少其他的常见副作用，比如便秘。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

从机理上，研究人员发现SBI-810可抑制兴奋性突触传递，抑制脊髓中痛觉神经元的NMDA受体和ERK信号传导，降低钠离子通道Nav1.7在初级感觉神经元表面的表达并减少其动作电位的发放，抑制传导痛觉的C纤维反应。SBI-810对外周神经系统和中枢神经系统的双重作用不仅解释了它如何发挥镇痛作用，也使其在强效镇痛与避免成瘾伤害之间达成了平衡。

目前SBI-810还处于早期开发阶段，研究团队透露他们已申请专利并计划尽快推进临床试验的开展，希望这类新型镇痛药物能够为治疗术后疼痛、各种慢性疼痛带来更安全的选择。

参考资料：

[1] Ran Guo et al., Arrestin-biased allosteric modulator of neurotensin receptor 1 alleviates acute and chronic pain, Cell (2025), https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.04.038

[2] Experimental painkiller could outsmart opioids without the high. Retrieved May 20, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1084150