《肝脏病学》：肝癌耐药的幕后推手曝光！华科大团队揭示驱动肝癌对仑伐替尼获得性耐药的新机制，NEK7发挥关键作用

《肝脏病学》：肝癌耐药的幕后推手曝光！华科大团队揭示驱动肝癌对仑伐替尼获得性耐药的新机制，NEK7发挥关键作用

来源：奇点糕 2025-08-07 13:27

研究团队设计了一种靶向EGFR C末端特定区域的抑制肽TAT-pep10，并在细胞培养、类器官以及小鼠实验中验证，TAT-pep10能够有效增强仑伐替尼在耐药HCC细胞中的抗肿瘤效应。

IMA相关激酶7（NEK7）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，主要参与细胞有丝分裂的调控，在细胞周期中的多个阶段发挥关键作用，包括中心体的分布和微管的形成，确保中心体复制和纺锤体组装的正常进行。NEK7还是NLRP3炎症小体的组成成分，通过与NLRP3的直接结合，促进其激活，从而调节与反应相关的炎症过程，因此靶向NEK7被认为在自身免疫疾病方面拥有极大治疗潜力[1]。

除了自身免疫疾病，NEK7在肿瘤领域的名声也愈来愈响。多项研究表明，NEK7在、、等多种肿瘤中上调，其高表达与肿瘤的恶性进展和不良预后相关。

在近日发表于Hepatology杂志的最新论文中，NEK7被识破为驱动对仑伐替尼治疗耐药的关键因子[2]。

华中科技大学同济医学院的研究团队发现，肝（HCC）细胞内的NEK7与EGFR结合后，会促进EGFR磷酸化，这导致下游的信号通路活性增强，进而促进HCC细胞对仑伐替尼产生获得性耐药。在HCC患者中，NEK7表达水平升高与肿瘤进展程度更高以及预后较差紧密相关，且NEK7在仑伐替尼耐药的HCC患者肿瘤中表达水平更高。

针对NEK7介导的耐药机制，研究团队设计了一种靶向EGFR C末端特定区域的抑制肽TAT-pep10，并在细胞培养、类器官以及小鼠实验中验证，TAT-pep10能够显著抑制EGFR的磷酸化，有效增强仑伐替尼在耐药HCC细胞中的抗肿瘤效应。

论文首页截图

肝细胞癌（HCC）是全球范围内导致癌症死亡的主要原因之一，且其治疗选择有限。仑伐替尼作为一种多靶点的酪氨酸（TKI），已经成为治疗不可切除HCC患者的重要一环。然而，随着治疗的进行，部分患者会出现获得性耐药，导致疗效显著降低。这一耐药机制的揭示对临床治疗策略至关重要。

在这项研究中，为探索仑伐替尼耐药的分子机制，研究人员构建了获得性仑伐替尼耐药的患者来源类器官及其异种移植小鼠模型ALR PDOX，以及获得性仑伐替尼耐药的HCC细胞系Hep3B LR、Huh7LR。

基于ALR PDOX小鼠，研究团队使用CRISPR-Cas9基因筛选方法在482种激酶编码基因中进行筛选，最终确定NIMA相关激酶7（NEK7）是导致仑伐替尼获得性耐药的关键基因，这在Hep3B LR、Huh7 LR细胞系中得到验证。

无论是细胞系体外实验还是小鼠体内实验，都可以观察到获得性耐药HCC细胞的NEK7表达水平显著上调。当NEK7表达被敲除或敲低后，ALR PDOX小鼠表现出较低的肿瘤负荷和更好的仑伐替尼反应，免疫组织化学染色显示增殖减少、凋亡增加，表明NEK7的抑制可以有效恢复肿瘤仑伐替尼的敏感性，增强抗肿瘤效应。

进一步研究探索了NEK7介导HCC获得性耐药的机制，发现NEK7的重要下线为内皮生长因子受体（EGFR）。具体而言，HCC细胞内，NEK7与EGFR发生直接结合后会导致EGFR的丝氨酸1070位残基处发生磷酸化，磷酸化的EGFR通过其C末端募集衔接蛋白GRB2和P85，从而增强MAPK和PI3K/AKT信号通路的活性，促进肿瘤细胞的存活与生长。

为破解NEK7引发的耐药性，研究团队使用Alphafold2数据库获取EGFR的C末端结构，设计了靶向EGFR的TAT肽，并命名为TAT-pep10。TAT肽来源于HIV病毒的转录激活因子，具有高效的细胞膜穿透能力。TAT-pep10进入细胞后，通过与EGFR的C末端（979-1099位点）区域结合，能够干扰NEK7对EGFR S1070位点的磷酸化。

细胞培养体外实验结果表明，TAT-pep10能够显著抑制MAPK和PI3K/AKT信号通路的激活，并且有效抑制Hep3B LR细胞的侵袭、迁移和增殖。在获得性仑伐替尼耐药的类器官和异种移植小鼠模型中，TAT-pep10治疗可显著抑制肿瘤的体积和生长速度；与仑伐替尼联合使用时进一步增强了这一效果，肿瘤细胞的增殖减少而凋亡增加，显示出协同作用。

此外，研究者还利用临床样本和大规模数据集进行分析，发现NEK7在仑伐替尼耐药的HCC患者肿瘤中高表达，且NEK7高表达与HCC患者的总生存期较差相关，与肿瘤分化、AFP水平和肿瘤大小密切相关，进一步验证了NEK7在HCC进展中的重要作用。

这项研究为我们深入理解仑伐替尼耐药的分子机制提供了新的见解，揭示NEK7如何通过磷酸化EGFR S1070位点，促进MAPK和PI3K/AKT信号通路的激活。NEK7作为一个关键激酶，可能成为仑伐替尼耐药的预后标志物，为个性化治疗方案的制定奠定了基础。同时，研究还验证表明，通过靶向EGFR C末端S1070位点的治疗策略，可以为克服现有治疗耐药性提供新的路径。

参考文献：

[1] Sun Z, Gong W, Zhang Y, Jia Z. Physiological and Pathological Roles of Mammalian NEK7. Front Physiol. 2020;11:606996. Published 2020 Dec 7. doi:10.3389/fphys.2020.606996

[2] Huang Q, Wang W, Ge Q, et al. NEK7 induced phosphorylation of EGFR on serine 1070 drive the acquired lenvatinib resistance in hepatocellular carcinoma. Hepatology. Published online July 22, 2025. doi:10.1097/HEP.0000000000001474

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